מחקרים

המחקר התפרסם ב-19.9.16 בכתב העת היוקרתי Nature Communications. כמו כן הוצג המחקר לאחרונה על ידי ד"ר שומרון בכנס TEDx במוסקבה, ויוצג בפני מאות בעלי עניין מסחרי-רפואי בכנס בגרמניה בסוף ספטמבר. במחקר השתתפו גם ד"ר נטלי ארצי מ-MIT, ושתי חוקרות ממעבדתו של ד"ר שומרון: הדוקטורנטית אביטל גילעם וד"ר דפנה וייסגלס-וולקוב.

"סרטן השד הוא גורם התמותה השני מבין כל סוגי הסרטן בקרב נשים, ואחת מכל 8 נשים בעולם תחלה בו במהלך חייה," אומר מוביל המחקר, ד"ר נועם שומרון מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל אביב. "מדענים בכל העולם משקיעים מאמצים אדירים בפיתוח טיפולים מתקדמים למחלה, אך ההצלחה מוגבלת ביותר: שרידות החולות בתום 5 שנים מהאבחון עלתה ב-3% בלבד ב-20 השנים האחרונות, וסיכויי ההחלמה יורדים משמעותית לאחר התפתחותן של גרורות. המחקר שלנו מביא גישה חדשה לנושא הקריטי: בעוד שמרבית הטיפולים הקיימים תוקפים את הגידול הראשוני בשד, אנחנו החלטנו להתמקד בגרורות, ולמנוע את היווצרותן. אם נצליח לגרום לסרטן להישאר מקומי, נוכל לטפל בו באופן יעיל בהרבה."

לעצור את התנועה

על פי תפיסתם החדשנית, חיפשו החוקרים דרך לפגוע במנגנון התנועה של התא הסרטני, כך שלא יוכל לנדוד מהגידול הראשוני לאיברים חיוניים בגוף. "לקראת הנדידה חלים שינויים בצורתו של שלד התא," מסביר ד"ר שומרון. "התא מתכווץ, במטרה להסתנן לתוך זרם הדם, שיישא אותו אל האתר החדש בגופו של החולה. כשהתא מגיע ליעדו, הוא משנה את צורתו פעם נוספת, על מנת לצאת מכלי הדם ולהשתרש במקום החדש. אנחנו חשפנו את המנגנון הגנטי שיוצר את השינויים הללו בתאים הסרטניים, וחיפשנו דרך לנטרל אותו – במטרה לעצור את תנועתם."  האמצעי שנבחר לנטרול המנגנון הוא מיקרו-RNA – חומר גנטי הקיים בתאים באופן טבעי, ואחראי על 'השתקת' ביטוי גנים.

בשלב הראשון ביקשו החוקרים לאתר את הגנים הספציפיים המעורבים בשינוי צורתו של התא הסרטני. הם עשו זאת באמצעות כלים חישוביים מתקדמים מתחום הביו-אינפורמטיקה. אומר ד"ר שומרון: "בדקנו כמות עצומה של נתונים ממאגרים בישראל ובעולם, וביצענו הצלבה של ארבעה סוגי נתונים: מוטציות ב-DNA המאפיינות את סרטן השד; תת-קבוצה של גנים האחראים על שינוי צורת התא; גנים בעלי אתרי קישור לבקרים מסוג מיקרו-RNA, שמשתיקים את פעולת הגן; ונתונים קליניים על מוטציות שנמצאו בפועל בחולות סרטן השד, שהתקבלו מפרופ' איתן פרידמן מבית חולים שיבא בתל השומר.

בעקבות הצלבת הנתונים זוהה גן ספציפי המשתייך לכל ארבע הקבוצות. השתקתו של הגן הזה, כך הניחו החוקרים, תפגע משמעותית ביכולתו של הסרטן להתנייד ולייצר גרורות. כדי לבחון את ההנחה הם הפיקו שני סוגים של מולקולות מיקרו-RNA, האחראים באופן טבעי על בקרת הגן הרלוונטי והשתקתו, וניסו את הטיפול החדש על נקבות עכברים במודל לסרטן השד.

תוצאות מרשימות

נקבות העכברים שהשתתפו בניסוי חולקו לארבע קבוצות: שתי קבוצות טופלו בשני סוגי המיקרו-RNA שמשתיקים את הגן המזוהה, קבוצה נוספת טופלה בתערובת לא ספציפית של מולקולות מיקרו-RNA, והקבוצה הרביעית לא טופלה כלל. הטיפולים בוצעו באמצעות הזרקת ג'ל, שהוכן ב-MIT, המכיל את החומר לסביבת הגידול הראשוני. חיות המעבדה המטופלות עברו מחזור טיפולים המדמה את זה של נשים במרפאה אונקולוגית: הגידול הראשוני הוסר בניתוח 48 שעות לאחר ה'אבחון' והטיפול הניסיוני, וכעבור שלושה שבועות בוצעה ביקורת לאיתור גרורות. חיות המודל נסרקו באמצעות CT ונבדקו במיקרוסקופ ייעודי, וחלקן נשלחו לבדיקת פתולוג. התוצאות היו מרשימות מאוד.

ד"ר שומרון מתאר,"נקבות העכברים שטופלו במיקרו-RNA היו נקיות כמעט לחלוטין מגידולים משניים. בקבוצות הבקרה, לעומת זאת, נצפו תאים סרטניים רבים, שהתפשטו לכל חלקי הגוף. המשמעות היא שהצלחנו לעצור את התפשטות הסרטן במודל העכברי. אנחנו מאמינים שלטיפול החדש שפיתחנו, שהוכח כיעיל בחיות מעבדה, יש פוטנציאל לסייע גם לנשים החולות בסרטן השד בשל הדמיון הרב בין הגנים שניצפו בעכברות לבין אותם הגנים בגידולים סרטניים בנשים חולות."

כעת, במסגרת מחקרי המשך, בודקים ד"ר שומרון וקבוצתו היכן ואיך בדיוק משפיע הטיפול: האם המיקרו-RNA עוטף את הגידול הראשוני, נקשר לאתרי היעד ומונע שיגור תאים סרטניים למחזור הדם? האם הוא פועל על התאים הממאירים גם בעת 'מסעם' בדם? והאם הוא יעיל גם לטיפול בגרורות שכבר התמקמו באתר החדש? תוצאות המחקרים הללו עשויות להוביל לתחילתו של תהליך פיתוח תרופות חדשניות ויעילות לסרטן השד.

למאמר המלא >

"הסכנה במלנומה אינה בגידול הראשוני שמופיע על העור, אלא בגרורות שהסרטן שולח לאיברים חיוניים – כמו המוח, הריאות, הכבד והעצמות,"  מסבירה מובילת המחקר, ד"ר כרמית לוי מהמחלקה לגנטיקה של האדם וביוכימיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל אביב. "במחקר שלנו גילינו כיצד הסרטן מתפשט לאיברים רחוקים, ואף מצאנו דרכים לעצור את התהליך לפני השלב הגרורתי."

שינויים במבנה הדרמיס

החוקרים בחנו דוגמאות פתולוגיות שנלקחו מחולי מלנומה, והעלו ממצאים חדשים ומפתיעים. "הסתכלנו על דוגמאות של מלנומה ראשונית, לפני השלב הפולשני," אומרת ד"ר לוי. " להפתעתנו מצאנו שינויים שלא דווחו מעולם במבנה של השכבה התחתונה של העור, שנקראת דרמיס. משימתנו הבאה הייתה לברר מהם בדיוק השינויים הללו, וכיצד הם קשורים למלנומה." וכך, במחקר ארוך ומורכב, עלה בידי החוקרים לחשוף וגם לחסום מנגנון מרכזי ביצירת גרורות המלנומה.

לדבריה, ידוע שהמלנומה נוצרת בתחילתה בשכבה העליונה של העור, שנקראת אפידרמיס. בשלב ראשוני זה אין ביכולתו של הגידול לשלוח גרורות, כי באפידרמיס אין כלי דם – אותו 'כביש מהיר' שמוביל את תאי הסרטן אל איברים אחרים בגוף. כדי לשלוח גרורות, זקוק הגידול לקשר עם כלי הדם המצויים בשפע בדרמיס. אך כיצד נוצר הקשר? "גילינו שעוד לפני שהסרטן עצמו חודר לדרמיס, הוא שולח בועיות זעירות המכילות חומר גנטי מסוג מיקרו RNA, והן שיוצרות את השינוי במבנה הדרמיס - כהכנה לקליטת התאים הסרטניים ולשינוע הגרורות. הבנו שאם נצליח לחסום את הבועיות, נעצור את המחלה כולה." מסבירה ד"ר לוי.

להפוך את המלנומה למחלה בלתי מאיימת

ואכן, החוקרים לא הסתפקו בגילוי המנגנון, אלא בחנו וזיהו חומרים כימיים ספציפיים שיכולים להתערב ולעצור את התהליך בשלביו הראשוניים. חומר אחד (SB202190) מעכב את שליחת הבועיות מהגידול שבאפידרמיס אל שכבת הדרמיס; ואילו חומר אחר (U0126) מונע את היווצרות השינויים בדרמיס גם לאחר הגעת הבועיות. שני החומרים, שנוסו בהצלחה במחקר, יכולים לשמש כבסיס לפיתוח תרופות עתידיות למניעת מלנומה. בנוסף, השינויים שזוהו בדרמיס, וכן הבועיות עצמן, עשויים לשמש כסמנים מובהקים לאבחון מוקדם של הסרטן הקטלני.

"המחקר שלנו מהווה צעד חשוב בדרך להתמודדות עם סרטן העור האגרסיבי ביותר," מסכמת ד"ר לוי. "אנחנו מקווים שהממצאים שלנו יסייעו בעתיד להפוך את המלנומה למחלה בלתי מאיימת, שניתן להחלים ממנה בקלות יחסית."

הקבוצה מאוניברסיטת תל אביב פעלה בשיתוף פעולה הדוק עם פרופ' יורג הוהיזל ולורין סנדר מהמרכז לחקר הסרטן DKFZ בהיידלברג שבגרמניה, עם ד"ר שושי גרינברגר מהמרכז הרפואי שיבא ועם ד"ר רונן ברנר מהמרכז הרפואי וולפסון. המחקר נוהל במעבדה על ידי ד"ר שני דרור מקבוצת המחקר של ד"ר לוי. 

תוצאות המחקר, שנערך על ידי ד"ר איתי מירוז, ד"ר איילת סלמן-מינקוב וד"ר ניב סבט מהמעבדה לאבולוציה וביואינפורמטיקה של צמחים בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס. וייז באוניברסיטת תל אביב, התפרסמו בכתב העת היוקרתי Nature Plants, ומציעות תקווה חדשה לחקלאות המודרנית, ומכאן לתפריט האנושות.

מאז ראשית המהפכה החקלאית, ובמשך 13,000 השנה האחרונות, ניסה האדם לתרבת ולטפח מגוון עצום של צמחים לצרכיו, אולם רק מעטים מהצמחים הללו בויתו בהצלחה לחקלאות. במאות השנים האחרונות, חרף כל הישגיו המדעיים והטכנולוגיים, האדם לא הצליח לביית אף מין חדש.

המפתח לביות מוצלח: הורשת מספר עותקים של המידע הגנטי

מחקר חדש באוניברסיטת תל אביב מסביר כי הצלחה חלקית זו של האדם קשורה בהכפלות גנום שמתרחשות בתאי הצמח: צמחים שבויתו בהצלחה – כגון חיטה, תפוח אדמה, קפה וסוכר – נוטים להיות "צמחים פוליפלואידים", כלומר כאלה שמורישים לצאצאיהם יותר מסט אחד של כרומוזומים. רוב היונקים, ובכללם בני האדם, הם "דיפלואידים", כלומר הם נושאים שני עותקים מכל כרומוזום. הגנום של בני האדם, למשל, מורכב מ-23 זוגות של כרומוזומים. המידע הגנטי נמצא בכל תא בגוף האדם מלבד בתאי המין, המכילים סט כרומוזומלי יחיד. אלא שצמחים רבים הם פוליפלואידים, כלומר נושאים מספר עותקים רב של הגנום כולו.

"בצמחים פוליפלואידים אנחנו מוצאים רביעיות של כרומוזומים, שישיות ואפילו שמיניות", מסביר ד"ר מירוז. "כבר מאה שנה שחוקרים מנסים להבין את המשמעות האבולוציונית של התופעה הזאת, ולמרות השערות רבות ומחקר רב שנעשה, שאלת הפוליפלואידיות נותרה שאלה פתוחה מבחינה מדעית. לא ברור לנו מהם היתרונות האבולוציוניים של הורשת עותקים נוספים של המידע הגנטי, כך שלא ברור לנו מדוע הצמחים משקיעים את האנרגיה הדרושה לשכפול הגנומי במסגרת המאבק ההישרדותי".

ד"ר מירוז וצוותו כבר הוכיחו בעבר שצמחים פוליפלואידים משכפלים את המידע הגנטי שלהם כתגובה למצבי עקה, כלומר ללחץ סביבתי. "כשהצמח נמצא בסכנה הוא 'מהמר' ומשכפל את הכרומוזומים שלו", אומר ד"ר מירוז. "הכרומוזומים הנוספים מאפשרים מגוון רחב יותר של הורשה גנטית, שכן כל עותק מהגן יכול להתמיין לתת-פונקציה אחרת. זהו ניסיון נואש של הצמח, שברוב המקרים לא מצליח, להתאים את צאצאיו לסביבה".

במחקרם החדש הוכיחו החוקרים שלפחות במקרה אחד, ההימור הזה של הצמחים משתלם: בביות אנושי. במעבדה החישובית של ד"ר מירוז בנו מסד נתונים של אינספור קבוצות של צמחים והנתונים הגנומיים שלהם. בהמשך פיתחו החוקרים אלגוריתם חישובי שיודע לזהות אילו צמחים עברו שכפול גנטי במהלך האבולוציה, כלומר הפכו לפוליפלואידים, ב-20 מיליון השנים האחרונות.

"כאשר הצלבנו את כל הנתונים האלה עם רשימת הצמחים שהאדם ביית, מצאנו קשר מתאמי מובהק", אומר ד"ר מירוז. "ראינו ש-30% מהמינים שבויתו בהצלחה על ידי האדם עברו הכפלה גנומית, שכיחות גבוהה משמעותית בהשוואה לצמחים מן הבר. זה נכון עבור צמחים כמו חיטה, תפוח אדמה, בטטה, קפה, סוכר, בוטנים, תותים, כותנה, טבק. הרשימה ארוכה".

האם ההכפלה הגנומית תסייע לביות מינים חדשים?

לדעת החוקרים, ממצאים אלה שופכים אור חדש על המהפכה החקלאית. "בניגוד לברירה הטבעית, הברירה האנושית-מלאכותית דווקא מיטיבה עם צמחים פוליפלואידים. ריבוי הכרומוזומים איפשר לאדם לשחק עם התכונות של הצמח ולהפיק מהן את המיטב לצרכיו. כמובן, אין פירושו שאבותינו ידעו להבחין בין צמחים שעברו הכפלה גנומית לבין אלו שלא. האדם ניסה לביית צמחים באקראי, והניסויים הללו צלחו לעיתים קרובות יותר עם הצמחים הפוליפלואידים, לרווחת האדם, ולרוב בניגוד לסלקציה הטבעית של הצמח. ואולי אנחנו טועים: אולי דווקא ניסיונות הביות של האדם הם שהפעילו את הלחץ הסביבתי על הצמחים, מה שהוביל להכפלת הגנום ואיפשר לאדם לשחק בהם בהצלחה יתרה. אנחנו עדיין לא יודעים מה כאן הסיבה ומה המסובב".

בנוסף למסקנות ההיסטוריות, למחקר החדש של ד"ר מירוז וצוותו ישנן השלכות גם על עתיד הביות, ואולי על עתיד הדיאטה של האנושות. "במאות השנים האחרונות לא הצלחנו לביית אף מין חדש. המחקר שלנו מרמז שניתן להוסיף כלי עבודה חדש לביות המודרני: הכפלה גנומית. היום אנחנו יודעים להכפיל את הגנום ולגרום לצמחים להפוך לפוליפלואידים באופן מלאכותי, ופירושו של דבר שניתן יהיה לביית צמחים חדשים ולהשביח צמחים מבויתים".