מחקרים

צוות מחקר ישראלי בהובלת פרופ’ טל דביר ממרכז סגול לביוטכנולוגיה רגנרטיבית, ראש מרכז הננו-טכנולוגיה באוניברסיטת תל אביב והמדען הראשי של חברת הביוטק מטריסלף, הצליח לגדל לראשונה בעולם שתל של חוט שדרה אנושי במעבדה. השתל נועד להשתלב בחוט השדרה הפגוע של מטופלים משותקים, ולהחזיר להם את היכולת לנוע. מדובר באחת מפריצות הדרך החשובות ביותר ברפואה הרגנרטיבית, שיכולה לשנות את חייהם של מיליוני אנשים ברחבי העולם. כעת, לאחר שמשרד הבריאות אישר את התקדמות הניסוי לבני אדם, החוקרים אופטימיים מתמיד ולדבריהם יוכלו מטופלים לזכות ביכולת התנועה בתוך כשנה.

הניתוח המתוכנן להשתלת חוט שדרה אנושי מסמן שלב נוסף בתהליך שהחל לפני כשלוש שנים, כאשר במעבדתו של פרופ’ דביר באוניברסיטת תל אביב הצליחו לראשונה להנדס חוט שדרה אנושי תלת־ממדי מותאם אישית במעבדה. הממצאים פורצי הדרך פורסמו בכתב העת היוקרתי Advanced Science והראו כי עכברים שסבלו משיתוק כרוני והושתלו בהם השתלים המהונדסים החלו ללכת מחדש.

בעקבות ההצלחה, עברה הטכנולוגיה לפיתוח יישומי בחברת מטריסלף, שהוקמה בשנת 2019 על בסיס הטכנולוגיה המהפכנית להנדסת איברים שפותחה באוניברסיטת תל אביב על ידי פרופ’ דביר וצוותו, במסגרת הסכם רישוי עם רמות, חברת המסחור של האוניברסיטה. מנכ"ל החברה הוא גיל חכים, פרופ’ דביר ייסד את מטריסלף יחד עם ד"ר אלון סיני, והפיתוח המדעי מובל על ידי ד"ר תמר הראל־אדר וצוותה.

לחדש באופן מלאכותי את חוט השדרה

חוט השדרה בנוי מתאי עצב שמעבירים אותות חשמליים מהמוח לכל חלקי הגוף. ההחלטות מתקבלות במוח, האות החשמלי עובר דרכו לחוט השדרה, ומשם יוצאים נוירונים שמפעילים את השרירים. כאשר חוט השדרה נקרע בעקבות טראומה - תאונת דרכים, נפילה או פציעה צבאית - השרשרת הזאת נקטעת. אפשר לדמיין זאת כמו כבל חשמל שנחתך: כשהחלקים אינם מחוברים, האות לא עובר, והאדם מאבד את היכולת לשלוט בשריריו מעבר לפגיעה.

הבעיה הגדולה היא שחוט השדרה כמעט ואינו מסוגל להתחדש. הנוירונים אינם מתחלקים או מתחדשים כמו תאי עור; הם דומים יותר לתאי לב: ברגע שנגרם נזק, הגוף מתקשה לשקם אותו. לכן, הנזק שנגרם נשאר, ולעיתים מחמיר עד שהוא מתייצב ברמה משמעותית - מספיק כדי לגרום לשיתוק ממושך או קבוע.

השתל הייחודי מיוצר מתאי דם שנלקחים מהמטופל עצמו ומתוכנתים מחדש בהנדסה גנטית להיות תאי גזע, שהם תאים ייחודיים שמסוגלים להתפתח לסוגי רקמות שונים. התאים משתלבים בג’ל ביולוגי שמחקה את סביבת חוט השדרה בזמן ההתפתחות העוברית, וכך נוצרת "תשתית" טבעית שמסייעת לחידוש הקשרים העצביים.

לדברי החוקרים, הדגש על התאמה אישית חשוב במיוחד מאחר שמדובר בתאים של המטופל עצמו, וכך הסיכון לדחייה חיסונית קטן מאוד, מה שמגביר את סיכויי ההצלחה של השיקום. פרופ' דביר מסביר: "כשמדובר ברקמות שמעבירות סיגנל חשמלי, הן חייבות להיות רקמות מותאמות אישית. ברגע שהן מגיעות ממקור אחר ונשתיל אותן, עלולה להיווצר תגובה של מערכת החיסון. הגוף לא מכיר את אותם תאים, ואז גם אם הרקמה טובה, המערכת החיסונית יוצרת שכבה סביב השתל, שכבה פיברוטית שמורכבת מקולגן וחומרים נוספים. הבעיה היא שהשכבה הזו מפריעה לסיגנל החשמלי לעבור. זה קורה כמעט בכל שתל שאנחנו מכניסים לגוף – שתלי חזה, קוצבי לב. אבל כשמדובר ברקמה שצריכה להעביר חשמל, השכבה הזו מבודדת ופוגעת בתפקוד".

השלב הבא הוא ליצור מהתאים החדשים רקמה שלמה, תהליך שלוקח כחודש. "תאים בודדים, אפילו נוירונים מצוינים, לא יהפכו לרקמה כשמזריקים אותם, הם פשוט לא ישרדו. הם חייבים להיות מסודרים ומאורגנים", מסביר פרופ' דביר. כדי להימנע מכך, החוקרים מפרידים מרקמת השומן של המטופל חומרים כמו קולגנים וסוכרים, ובונים על בסיסם ג’ל מיוחד. "בג’ל הזה, שמותאם אישית כמו התאים עצמם, אנחנו מכניסים את תאי הגזע העובריים ומחקים את ההתפתחות הטבעית של חוט השדרה".

השלב הבא הוא ליצור מהתאים החדשים רקמה שלמה. "תאים בודדים, אפילו נוירונים מצוינים, לא יהפכו לרקמה כשמזריקים אותם, הם פשוט לא ישרדו. הם חייבים להיות מסודרים ומאורגנים", מסביר פרופ' דביר. כדי להימנע מכך, החוקרים מפרידים מרקמת השומן של המטופל חומרים כמו קולגנים וסוכרים, ובונים על בסיסם ג’ל מיוחד. "בג’ל הזה, שמותאם אישית כמו התאים עצמם, אנחנו מכניסים את תאי הגזע העובריים ומחקים את ההתפתחות הטבעית של חוט השדרה".

ואז נותנים להם לגדול. תוך כחודש קורה הקסם, נוצרת רקמה תלת-ממדית שאפשר להשתילה למטופל באזור הפגוע.

תתכוננו לקום על הרגליים

בבדיקות שנעשו על בעלי חיים התקבלו תוצאות מעודדות במיוחד: חיות שסבלו משיתוק חמור הצליחו להניע שוב את רגליהן, וחלקן אף חזרו ללכת כמעט באופן מלא. משמעות התוצאות הללו היא שהשתל מצליח לשקם חלק מהקשרים העצביים שנפגעו ולשחזר את העברת האותות מהמוח לשרירים. ממצאים אלה מצביעים על פוטנציאל אמיתי לשיקום תפקודי גם במקרים שנחשבו עד היום לבלתי הפיכים.

כעת ניצב המחקר בפני השלב המרגש ביותר - ניסוי קליני ראשון בבני אדם. הצוות כבר הציג את תוצאותיו למשרד הבריאות, ולאחר בחינה קפדנית התקבל אישור עקרוני לערוך ניסוי חמלה בקרב שמונה מטופלים. פרופ’ דביר מדגיש כי המטופל הראשון יהיה ישראלי: "הטכנולוגיה פותחה כאן, ואני סומך על המנתחים בישראל שיעשו זאת בדרך הטובה ביותר." לאחרונה התקבל גם אישור נוסף להתחיל את שלב איסוף הדם, שיתבצע ברגע שייבחר המטופל המתאים.

בשלב הראשון הניסוי יכלול מטופלים עם פציעות טריות שהשיתוק שלהם נמשך עד כשנה, ולא מקרים קשים שבהם הפגיעה היא ארוכת שנים. "אנחנו רוצים להתחיל בהדרגה, כדי לוודא שהטיפול בטוח ויעיל," מסביר פרופ’ דביר. בהמשך, אם יוכח שהטכנולוגיה עובדת והתוצאות יהיו הדרך לשימוש רחב בה עשויה להיות קצרה בהרבה ממה שנדמה, והיא צפויה להתאים לכלל האנשים הסובלים משיתוק, ללא תלות בגיל או במשך הזמן מאז הפציעה.

"הישג זה מסמן את המעבר ממחקר פורץ דרך לטיפול במטופלים", אומר גיל חכים, מנכ"ל מטריסלף. "בפעם הראשונה אנו מתרגמים שנים של עבודה מוצלחת בפרה־קליניקה לפרוצדורה רפואית עבור אנשים עם שיתוק. השיטה שלנו, שמשתמשת בתאים של המטופל עצמו ליצירת חוט שדרה חדש, מבטלת סיכוני בטיחות מרכזיים וממקמת את מטריסלף בחזית הרפואה הרגנרטיבית. אם נצליח, הטיפול עשוי להגדיר סטנדרט חדש בתחום תיקון חוט השדרה – תחום רפואי שמוערך בשוק עולמי של עשרות מיליארדי דולרים, ושעד היום לא נמצא לו פתרון יעיל. זהו לא רק הישג מדעי אלא נקודת מפנה עבור מטריסלף, צעד ראשון בדרך לשינוי תחום ברפואה שנחשב עד כה לבלתי ניתן לטיפול. אנו גאים בכך שישראל מובילה את המהלך הגלובלי הזה ומחויבים להביא את החידוש הזה למטופלים ברחבי העולם".

המחקר הובל על ידי מעבדתו של פרופ' בועז ברק והדוקטורנטית ענבר פישר מבית הספר סגול למדעי המוח ומבית הספר למדעי הפסיכולוגיה בפקולטה למדעי החברה ע"ש גרשון גורדון, בשיתוף עם מעבדותיהם של פרופ' בן מעוז מהמחלקה להנדסה ביו-רפואית בפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן, ופרופ' שני שטרן מהמחלקה לנוירוביולוגיה באוניברסיטת חיפה.  המאמר פורסם בכתב העת היוקרתי Science Advances.

"אוטיזם הוא הפרעה נוירו-התפתחותית שכיחה, הנגרמת ממגוון גורמים, בהם מוטציות גנטיות", מסביר פרופ' ברק. במעבדתו נחקרת מוטציה בגן SHANK3, האחראית לכ-1% ממקרי האוטיזם בעולם. "חלבון שמקודד על ידי SHANK3 ממלא תפקיד קריטי בעיגון קולטנים החיוניים לתקשורת בין תאי עצב, ולכן פגיעה בו משבשת את פעילות המוח. המחקר הנוכחי שלנו מתמקד במנגנונים חדשים ולא מוכרים שבהם המוטציה משפיעה על התפתחות המוח, וגורמת לליקויים הקשורים לאוטיזם".

צוות המחקר התמקד בשני מרכיבים במוח שטרם נחקרו לעומק בהקשר זה: תאי תמך שנקראים אוליגודנדרוציטים, ורקמת המיאלין שמיוצרת על ידם. רקמת המיאלין הינה רקמה שומנית העוטפת את שלוחות תאי העצב (אקסונים), ומשמשת כחומר מבודד, בדומה לשכבת הבידוד העוטפת כל כבל חשמלי שאנחנו מכירים. כאשר המיאלין אינו תקין, האותות החשמליים העוברים בשלוחות עלולים לזלוג החוצה, וכך משתבשת העברת המסרים בין אזורי המוח, והתפקוד המוחי נפגע. הצוות נעזר בהנדסה גנטית כדי ליצור מודל לאוטיזם בעכברים, על ידי גרימת מוטציה בגן SHANK3, שזהה בדיוק למוטציה הקיימת אצל בני אדם עם סוג זה של אוטיזם.

"באמצעות המודל מצאנו שהמוטציה בגן גורמת לפגיעה כפולה בהתפתחות ובתפקוד התקין של המוח: ראשית, גילינו שכמו בתאי העצב, גם באוליגודנדרוציטים, החלבון SHANK3 הינו קריטי לעיגון ולתפקוד התקין של קולטנים הקולטים אותות כימיים (נוירוטרנסמיטורים ואחרים) מתאים שכנים. המשמעות היא שהחלבון הפגום המאפיין אוטיזם משבש את העברת המסרים לתאי התמך החיוניים הללו. שנית, בעקבות הפגיעה בתפקוד ובהתפתחות של האוליגודנדרוציטים משתבש גם ייצור המיאלין על ידם. המיאלין הפגום אינו מבודד כראוי את שלוחות תאי העצב, וכך פוגע ביעילות הולכת האותות החשמליים בין תאי המוח ובסנכרון הפעילות החשמלית בין אזורי המוח השונים. במודל שלנו מצאנו פגיעה במיאלין באזורים רבים במוח, וראינו שהתנהגות העכברים נפגעה כתוצאה מכך".

^{פרופ' בועז ברק והדוקטורנטית ענבר פישר} 

לתקן את מה שמקולקל

בהמשך ביקשו החוקרים לבחון שיטה אפשרית לתיקון השיבוש שנגרם על ידי המוטציה, בתקווה שניתן יהיה בעתיד להשתמש בגישה זו גם בבני אדם. "הפקנו אוליגודנדרוציטים ממוח של עכבר עם מוטציה בגן SHANK3, ובאמצעות טיפול גנטי החדרנו לתוך התאים מקטע DNA המכיל את הרצף התקין של הגן SHANK3 האנושי. המטרה הייתה לאפשר לגן התקין לקודד חלבון תקין, אשר יוכל לבצע את התפקיד החיוני בתא, במקום החלבון הפגום. ואכן, לשמחתנו, תאים עם מוטציה שטופלו בטיפול הגנטי ביטאו חלבון SHANK3 תקין, שאיפשר בנייה של מערך חלבונים תקין לעיגון הקולטנים הדרושים לקליטת האותות החשמליים. במילים אחרות: הטיפול הגנטי שפיתחנו תיקן את אתרי התקשורת באוליגודנדרוציטים, אשר חיוניים להתפתחות ולתפקוד תקין של תאים אלה לשם ייצור המיאלין במוח", מסבירה ענבר פישר.

^{בטור השמאלי: אוליגודנדרוציטים, גדולים ומפותחים ומיצרים מיאלין באופן תקין בחיה בריאה, ואצל חיות המודל לא. בטור האמצעי: צילום במיקרוסקופ אלקטרונים של המיקרוסטרוקטורה של המיאלין. בטור מימין: הקישוריות המוחית. ככל שיש יותר סיבים (אקסונים) ועליהם יותר מיאלין, נראה יותר מסילות צבעוניות שמקשרות בין איזורי מוח שונים}

כדי לתקף את הממצאים מעכברי המודל הפיק צוות המחקר תאי גזע מתאי עור של נערה עם אוטיזם כתוצאה ממוטציה בגן SHANK3 (זהה לזו שבעכברים). מתאי גזע אלה יוצרו אוליגודנדרוציטים אנושיים שהמטען הגנטי שלהם זהה בדיוק לזה של הנערה. באוליגודנדרוציטים הללו נמצאו בעיות דומות לאלה שהתגלו במקביליהם העכבריים.

פרופ' ברק מסכם כי המחקר חשף שני מנגנונים חדשים באוטיזם גנטי: פגיעה בתאי התמך מסוג אוליגודנדרוציטים, שמובילה לפגיעה במיאלין. "ממצא זה חשוב להבנת אוטיזם, כיוון שמדגיש את תפקידו של מיאלין פגום במחלה ואת תפקודו של חלבון SHANK3 בשמירה על מצע לקליטת מסרים. בהיבט הרפואי, המחקר מצביע על הצלחת טיפול גנטי לשיפור תפקוד האוליגודנדרוציטים בעכברים, מה שמאפשר תקווה לפיתוח טיפולים גנטיים לבני אדם, אשר יובילו בין היתר לתיקון תהליך ייצור המיאלין במוח. בנוסף, עצם ההבנה שלפגיעה במיאלין יש חשיבות באוטיזם (עם או בלי קשר לגן SHANK3) פותחת כיוונים חדשים להבנת המנגנונים המוחיים המעורבים באוטיזם, כמובן בשאיפה לפיתוח טיפולים עתידיים".

המחקר נערך בהובלת תלמידת הדוקטורט, יפעת טרנובסקי מהמעבדה של פרופ' יוסי יובל, נוירו-אקולוג מבית הספר לזואולוגיה וראש בית הספר סגול למדעי המוח ובשיתוף דיקאנית הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, פרופ' קרן אברהם וד"ר שחר טייבר מצוות המעבדה שלה. כמו כן השתתפו במחקר עמיתים מאוניברסיטת מרילנד. המחקר פורסם בכתב העת Life Science Alliance.

במסגרת המחקר, החוקרים העריכו תחילה במחקרם את גילם של 47 עטלפי פירות מצריים (Rousettus aegyptiacus), על ידי מדידת הצטברות מתילציות (תהליך שבו קבוצת מתיל מחליפה אטום מימן) של מולקולות ה-DNA של החיות. לאחר מכן, החוקרים בדקו את שמיעתם של העטלפים על ידי ניטור תגובות חשמליות במוחם לצלילים בתדר ובעוצמה משתנים. ההקלטות הראו ירידה ברורה בשמיעה, הקשורה בגילם של העטלפים, וכמו אצל בני אדם, הירידה בלטה במיוחד בתדרי צליל גבוהים יותר. כמו כן, שיעור אובדן השמיעה ביחס לגילם של העטלפים, היה דומה מאוד לשיעור הנצפה בבני אדם מזדקנים.

בדיקות נוספות הצביעו על כך שבדומה לבני אדם, עטלפים חווים ירידה בשמיעה הקשורה במבנה השבלול ובתפקודו, כמו גם ירידה במהירות העיבוד של עצב השמיעה. "סימפטום אחרון זה", מסבירה טרנובסקי, "עלול לפגוע בהבנת הדיבור בבני אדם, ועלול להקשות על השימוש בסונר בקרב עטלפים מבוגרים. עטלפי הפירות המצריים שחקרנו מסתמכים על הד כאשר הם מבצעים משימות שונות, אבל הם גם מסתמכים במידה רבה על ראייה כשמתאפשר להם. לכן יש לשחזר את הבדיקות שביצענו במחקר, הפעם בעטלפים עם ראייה ירודה, שעבורם איכון-הד הוא כמעט מנגנון ההתמצאות היחיד".

תגליות חדשות על תהליך איבוד השמיעה

כמו כן, החוקרים מעריכים כי אחד הגורמים האפשריים לאובדן השמיעה בקרב עטלפי הפירות המצריים הוא החשיפה המצטברת לרמות רעש גבוהות בסביבתם. כמו מיני עטלפים רבים אחרים, עטלפי פירות מצריים חיים במושבות גדולות ומשמיעים קריאות חברתיות תכופות ורועשות. טרנובסקי ועמיתיה הציבו מספר מיקרופונים בתוך מערת עטלפי הפירות וגילו כי הם נחשפים באופן תדיר ליותר מ-100 dB, עוצמה השווה לרעש של אופנוע או מסור חשמלי. למרבה ההפתעה, הרעשים החזקים ביותר היו בתדרים נמוכים, ואילו הבדיקות שנערכו הראו כי אובדן השמיעה מתבטא בעיקר בתדרים גבוהים.

"השילוב בין רמות הרעש הגבוהות מאוד שאליהן נחשפים עטלפי פירות לבין הקצב המתון (בדומה לבני אדם) של אובדן שמיעה הקשור בגיל, מצביע על כך שלעטלפים עשויות להיות התאמות מיוחדות להתמודדות עם סביבתם הרועשת", מסכם פרופ' יובל. החוקרים מקווים כי הבנת ההתאמות הללו תוכל לספק תובנות באשר למנגנוני אובדן השמיעה הקשור בגיל בקרב בני אדם.

^{פרופ' יוסי יובל ושני חברים מכונפים}

המחקר נערך בהובלת תלמידת המחקר נועה קעטבי מהמעבדה של ד"ר יערה ישורון מבית הספר למדעי הפסיכולוגיה ומבית ספר סגול למדעי המוח. המחקר פורסם בכתב העת Journal of Neuroscience.

במהלך המחקר, החוקרות הקרינו לנבדקים סדרת סרטונים. הראשון שימש לצרכי ביקורת והיה נייטרלי וללא סממנים פוליטיים, והאחרים כללו תשדירים ונאומים של פוליטיקאים בכירים משני הגושים, ימין ושמאל. להפתעתן של החוקרות, המחקר הראה שהמוחות של הנבדקים הסתכרנו עם הסרטונים בהתאם לשייכות הפוליטית, כך שכאשר מצביעי הימין צפו בסרטונים של מנהיגים מהגוש שלהם נרשמה באיזורים מסוימים במוחות שלהם פעילות ערה וזהה, וכך גם לגבי מצבעי השמאל. הנבדקים הימנים היו מסונכרנים בפעילות המוחית שלהם, כלומר האזורים שהיו פעילים במוח עבדו בצורה דומה, כאשר צפו בסרטונים של הימין, ואילו אל של המוחות של השמאלנים היו מסונכרנים כשצפו בסרטונים של השמאל, לרבות באזורים הסנסוריים, המוטוריים והסומטו-סנסוריים - איזורים תחושתיים ראשוניים שאחראים על קבלת מידע מהסביבה באמצעות ראייה, שמיעה, תנועה וחישה.

כמו כן, החוקרות זיהו שבמיגוד לממצאי מחקרים קודמים שעסקו בהבדלים בפעילות המוחית של אנשים שהיו בעלי דעות שונות לגבי הגירויים שהוצגו להם - במחקר הנוכחי הסנכרון המוחי אינו מוגבל לאזורים "גבוהים" במוח, שעוסקים בפרשנות ובחשיבה מופשטת, אלא שהגירוי סנכרן את הנבדקים כבר באזורים במוח שאחראים על קליטת הגירוי עצמו: הראייה, השמיעה ואפילו המישוש.

"אני חושבת שאם ננסה להבין מהי המציאות שאותה חווים א.נשים שמחזיקים בדעה הפוליטית שהפוכה לדעתנו, אילו גירויים מגיעים אליהם עוד לפני שניכנס לדיונים התיאורטיים והערכיים – אולי נצליח לנהל דיון ציבורי קצת יותר אפקטיבי"

^{ד"ר יערה ישורון}

ימנים ושמאלנים בישראל רואים וחווים את המציאות אחרת

"המחקר הראה בבירור שככל שהנבדקים היו מזוהים פוליטית עם גוש מסוים, כך הסנכרון המוחי הלך והתהדק, גם באזורים מוטוריים וסומטו-סנסוריים, כלומר האזורים במוח שפעילים כשאנו נעים או חשים דברים בעזרת החושים שלנו. למעשה, רק לפי התגובה המוחית באיזורים חושיים ראשוניים יכולנו להגיד אם מי שצופה בסרטון מסוים הוא בעמדה פוליטית כזו או אחרת. מה שמעניין כאן הוא שלא היה צריך לבחון את הפעילות באיזורים מוחיים "גבוהים"– איזורים שמעורבים בהבנה של למה דמות מסויימת עשה משהו, או מה אותה דמות חושבת ומרגישה – כדי לנבא את הדעה הפוליטית של הנבדקים", מסבירה ד"ר ישורון.

לדעת החוקרות, מדובר בממצא מפתיע שנובע מהעובדה שהנבדקים שנבחרו היו מעורבים פוליטית, ובעקבות תזמון הניסוי, שהתקיים שבועות ספורים לפני הבחירות, כאשר האווירה הפוליטית בארץ הייתה מאוד נוכחת ואמוציונאלית.

"זו הפעם הראשונה שבה נמדדה פעילות מוחית שונה באזורי ראייה ושמיעה ובאזורים המוטוריים לפי חלוקה פוליטית. אפשר לומר שברמה המוחית הבסיסית ביותר, ימנים ושמאלנים בישראל רואים וחווים את המציאות אחרת. אני חושבת שאם ננסה להבין מהי המציאות שאותה חווים א.נשים שמחזיקים בדעה הפוליטית שהפוכה לדעתנו, אילו גירויים מגיעים אליהם עוד לפני שניכנס לדיונים התיאורטיים והערכיים - אולי נצליח לנהל דיון ציבורי קצת יותר אפקטיבי", מסכמת ד"ר ישורון.

^{ימין או שמאל? "אם ננסה להבין מהי המציאות שאותה חווים א.נשים שמחזיקים בדעה הפוליטית שהפוכה לדעתנו, אילו גירויים מגיעים אליהם עוד לפני שניכנס לדיונים התיאורטיים והערכיים - אולי נצליח לנהל דיון ציבורי קצת יותר אפקטיבי"}

המחקר נערך בהובלת הדוקטורנטית ריטה פרלרוייזן, בהנחייתו ד"ר ליאור מאיו מבית הספר סגול למדעי המוח ומבית הספר שמוניס למחקר ביו-רפואי וחקר הסרטן בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז, ובשיתוף עם פרופ' איתן רופין מהמכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב. המחקר פורסם בכתב העת היוקרתי Brain.

"נכון להיום, לרפואה אין מענה אפקטיבי ארוך טווח לטיפול בסרטן הגליובלסטומה. הוא עמיד במידה רבה לכל הטיפולים המוכרים, ותוחלת החיים של החולים קצרה מאוד ולא השתנתה משמעותית ב-50 שנה האחרונות. במחקר שלנו בחרנו לתקוף את האתגר של סרטן זה מזווית חדשה, ובמקום להתמקד בגידול עצמו, התמקדנו בסביבתו התומכת", מסביר ד"ר מאיו. "באופן ספציפי, עסקנו בתאים הקרויים אסטרוציטים - תאי מוח שקיבלו את שמם מצורתם דמוית הכוכב, ומוכרים למדע מזה כ-200 שנה. תאים אלה הינם הסוג העיקרי של תאי 'גלייה', שמוכרים בעיקר כתומכים בפעילות תקינה של המוח. יחד עם זאת, מחקרים מהעשור האחרון העלו שיש להם גם תפקידים נוספים, בין היתר בהקשר של מגוון מחלות של המוח, כאשר לפעמים הם תומכים בשיקום המוח ולעתים משתתפים דווקא ביצירת הנזק. כשבחנו גידולי גליובלסטומה מתחת למיקרוסקופ, ראינו שהם מוקפים באסטרוציטים פעילים ושאלנו: איזה תפקיד ממלאים האסטרוציטים בהתפתחות של גליובלסטומה?"

^{תאי אסטרוציטים דמויי כוכב, במבט תחת מיקרוסקופ}

העלמת האסטרוציטים עצרה את התפתחות הגידול

כדי לבחון את תפקיד האסטרוציטים בגליובלסטומה, נעזרו החוקרים במודל חיות מיוחד, שמאפשר 'להעלים' את תאי האסטרוציטים הפעילים מסביבת הגידול. בנוכחות האסטרוציטים, הגידול היה קטלני ב-100%, וכל החיות שחלו מתו בתוך 5-4 שבועות מרגע הופעתו. אך כשהחוקרים העלימו את האסטרוציטים הסמוכים לגידול באמצעות טיפול מיוחד, התוצאה הייתה דרמטית: בתוך ימים ספורים מתחילת הטיפול, הגידול נעלם, וכל החיות שטופלו נשארו בחיים. גם לאחר שהטיפול הופסק, 80% מהם נותרו בחיים, ולא מתו מהסרטן.

"ראינו שבהיעדר האסטרוציטים הסרטן נעלם ובמרבית המקרים לא חזר. מכך הסקנו שהאסטרוציטים חיוניים לשגשוגו של הגידול הקטלני, וביקשנו להבין כיצד זה קורה: איך ומדוע משתנים האסטרוציטים והופכים מתאים שתומכים בפעילות תקינה של המוח, לתאים שתומכים בגליובלסטומה? אילו פעולות חדשות הם מתחילים לבצע  לאחר שהם 'פוגשים' את הגידול הסרטני?", מרחיב ד"ר מאיו.

"מצאנו כי בנוכחות הגידול, האסטרוציטים אכן ממלאים תפקיד עיקרי בגיוס אותם תאים חיסוניים, אך לאחר שהם הגיעו לגידול, האסטרוציטים שהזעיקו אותם  גרמו להם 'לעבור צד', ולתמוך בגידול במקום לתקוף אותו"

הופכים מתאים 'טובים' ל'רעים'

כדי לבדוק זאת בודדו החוקרים תאי אסטרוציטים ממוחות בריאים ומגידולי מוח, ריצפו את ה-RNA שלהם והשוו ביניהם. ההשוואה העלתה שני שינויים עיקריים שמתחוללים באסטרוציטים לאחר שהם נחשפים לגליובלסטומה. הראשון שבהם קשור לתגובה החיסונית של המוח לגידול.

"ידוע כי עד 40% מהגידול מורכב מתאים של מערכת החיסון, בעיקר מתאים מאקרופג'ים שמגויסים מהדם או מהמוח עצמו. עוד ידוע שאחד מתפקידי האסטרוציטים הוא לשלוח מסרים שמגייסים תאים של מערכת החיסון לאתרים במוח הזקוקים להגנה. אנחנו מצאנו כי בנוכחות הגידול, האסטרוציטים אכן ממלאים תפקיד עיקרי בגיוס אותם תאים חיסוניים, אך לאחר שהתאים החיסוניים הגיעו לגידול, האסטרוציטים שהזעיקו אותם  גורמים להם 'לעבור צד', ולתמוך בגידול במקום לתקוף אותו. יותר מכך, גילינו שהאסטרוציטים גורמים לאותם תאי מערכת החיסון לבטא חלבונים מסוימים שמונעים גם מתאים אחרים של מערכת החיסון (לימפוציטים), לתקוף את הגידול, ובכך למעשה הם מגינים עליו ומאפשרים לו להמשיך לגדול", מסביר ד"ר מאיו.

הגידול משתלט על 'מפעל הכולסטרול' של האסטרוציטים

השינוי השני שבאמצעותו תומכים האסטרוציטים בגידול קשור לאספקת אנרגיה, וספציפית לכולסטרול. "גידולי גליובלסטומה זקוקים לכמות גדולה של אנרגיה מכיוון שתאיהם מתחלקים במהירות, אך מחסום הדם-מוח מונע מהם גישה למקורות אנרגיה מהדם. לכן הם שואבים את האנרגיה הדרושה להם מכולסטרול המיוצר במוח עצמו, כלומר 'במפעל' הכולסטרול של האסטרוציטים, שבימים כתיקונם מספק אנרגיה לנוירונים ולשאר תאי המוח", מסביר ד"ר מאיו. "אנחנו מצאנו כי בנוכחות גידול מסוג גליובלסטומה, האסטרוציטים הסמוכים אליו מגבירים את ייצור הכולסטרול, ומספקים אותו לתאי הגידול, וכי תאי הגליובלסטומה תלויים באספקה זו כמקור עיקרי לאנרגיה".

במסגרת המחקר, הנדסו החוקרים את האסטרוציטים הסמוכים לגידול כך שיפסיקו לבטא את החלבון ABCA1, וכתוצאה מכך לא יוכלו עוד לשחרר כולסטרול לגידול. גם כאן התוצאה הייתה דרמטית: כאשר נמנעה מתאי הגליובלסטומה גישה לכולסטרול המיוצר על ידי האסטרוציטים, הגידולים למעשה ׳הורעבו׳ וגוועו תוך ימים ספורים. תוצאות דומות הושגו הן בחיות מודל והן בתאי גידול שהופקו מחולים אנושיים.

לעכב במחסום את הגורם העוין

"הממצאים האלה מאירים באור חדש את תפקידו של מחסום הדם-מוח בטיפול במחלות מוחיות", אומר ד"ר מאיו. "מחסום זה נועד להגן על המוח בכך שהוא מונע מעבר של חומרים מהדם אל המוח, אך בעת מחלת מוח, הוא מקשה מאוד על מעבר תרופות אל המוח, ולכן נחשב לגורם שמפריע לטיפול. אנחנו מצאנו שבמקרה של גליובלסטומה, מחסום הדם-מוח עשוי דווקא לסייע: הוא מייצר פגיעות מאוד ספציפית של הגידול, שתלוי לחלוטין בכולסטרול המיוצר במוח עצמו, וניתן לתרגם זאת להזדמנות טיפולית ייחודית".

בשלב הבא בחנו החוקרים מאגרי נתונים של מאות חולי גליובלסטומה אנושיים, ומצאו קשר ישיר בין ממצאי המחקר לבין משך הזמן שהחולים שרדו לאחר האבחון (שרידות). החוקרים מסבירים: "עבור כל חולה בחנו את השרידות אל מול רמת הביטוי של גנים הקשורים לשני המסלולים שהשתנו באסטרוציטים בעקבות חשיפה לגליובלסטומה: גיוס תאי מערכת החיסון ואספקת כולסטרול. מצאנו כי חולים שביטאו רמה נמוכה של הגנים הללו חיו זמן רב יותר, ומכך ניתן להסיק כי אותם גנים קשורים לשרידותם של חולי גליובלסטומה".

"בניגוד למודל של בעלי חיים, בבני אדם אין לנו כיום את הכלים לתקוף ישירות את האסטרוציטים. עם זאת, ניתן לפתח תרופות שיתקפו חלבונים המעורבים בתהליכים המזיקים שנגרמים על ידי האסטרוציטים, תהליכים אותם זיהינו במחקר זה", אומר ד"ר מאיו ומסכם "אנחנו מאמינים שהמחקר שלנו מהווה פריצת דרך משמעותית במלחמה נגד גליובלסטומה, ומקווים שממצאיו יהוו בסיס לפיתוח טיפולים לסרטן המוח הקטלני הזה, שעד היום לא נמצא לו כל מענה אפקטיבי, ואף לגידולים נוספים התוקפים את המוח".

^{ד"ר ליאור מאיו}