פרופ' דניאל סגל הוא חבר המחלקה למיקרוביולוגיה מולקולרית ולביוטכנולוגיה באוניברסיטת תל-אביב. בשנים 1996-1999 היה ראש המחלקה ומשנת 2011 הוא משמש בתפקיד זה שנית. הוא מכהן כראש מכון שוורץ-קיפ לביוטכנולוגיה ומופקד הקתדרה על שם נתן גולסטון לחקר מחלות מדבקות.
פרופ' סגל למד באוניברסיטה העברית מהתואר הראשון (בביולוגיה) ועד לתואר השלישי (בגנטיקה). את ההשתלמות הבתר-דוקטור ביצע באוניברסיטת הרווארד בגנטיקה מולקולרית. לאחר שלוש שנים כחוקר במכון וייצמן למדע עבר ב-1987 לאוניברסיטת תל-אביב.
בשנים האחרונות מתמקד המחקר במעבדתו של פרופ' סגל בפיתוח תרופות למחלות הנובעות מקיפול שגוי של חלבונים ובמיוחד במחלות של ניוון עצבים. אחת הדוגמאות המוכרות ביותר למחלה כזו היא מחלת הפריונים (prions) הידועה יותר כמחלת הפרה המשוגעת שהיא מחלה מידבקת ביותר. במחלה זו, ובמחלות אחרות של קיפול שגוי, השינוי במבנה החלבון מביא הן לאבדן פעילותו והן להצטברותו בצברים שהם רעילים לתא (צברים עמילואידיים). קיפול שגוי כזה וצברים עמילואידיים מאפיינים גם מגוון מחלות של ניוון עצבים (אלצהיימר, פרקינסון, ALS ועוד) וגם מחלות מטבוליות כגון סוכרת. למרות השוני הרב בין החלבונים גורמי המחלה בכל אחת מהמחלות הללו, תהליך ה'הרכבה' (assembly) של הצברים החלבוניים בכל אחת מהן הוא דומה מאוד ובניסויי מבחנה הוכח שהוא עצמוני (self-assembly).
ניסויים שבוצעו במחלקה למיקרוביולוגיה מולקולרית ולביוטכנולוגיה ע"י פרופ' אהוד גזית הצביעו על כך שחומצות האמינו הארומטיות בחלבונים אלה הן מרכיב חשוב ביותר בתהליך הרכבת הצברים. בהתבסס על ממצא זה מעבדותיהם של פרופ' סגל ופרופ' גזית משתפות פעולה בפיתוח חמרים חדשים שיעכבו את תהליך ההרכבה של הצברים החלבוניים הרעילים.
בהתבסס על התובנות המבניות של תהליך יצירת הצברים החלבוניים הרעילים גישתם כוללת יצירת מולקולות קטנות או מולקולות דמויות-פפטידים שתיקשרנה לחלבון המטרה ותגרומנה להפרעה מרחבית של הרכבת הצברים. מולקולות קטנות שונות שייצרו במעבדתם וכמו כן גם חומרי טבע שונים (לדוגמה – מיצוי מצמח הקינמון) הראו יעילות משמעותית בעיכוב יצירת צברים עמילואידיים בניסויי מבחנה. לצורך בדיקת יעילותן בחיה השלמה, תוך שימוש בחיית מודל שקל לגדלה במספרים גדולים ובזמן קצר, נבחר זבוב התסיסה שבו מתמחה מעבדת. קיימים זני זבובים טרנסגניים שונים המבטאים חלבונים עמילואידיים וביכולתם של החוקרים לכוון את ביטויים למוח.
במחקריהם נמצא שהאכלת זבובים אלה במספר מולקולות חדשות שייצרו או במיצויי צמחים שיפרה באופן מרשים את ביצועיהם ההתנהגותיים והפחיתה כמעט לחלוטין את הפתולוגיה במוחם. המשך המחקר בעכברים טרנסגניים המשמשים מודל מקובל לאלצהיימר הראה שמתן מולקולות אלה לעכברי המודל שיפרה בצורה דרמטית את ביצועיהם הקוגניטיביים וביטלה כמעט לחלוטין את הופעת הצברים הרעילים ואת הפתולוגיה במוחם. כמו כן לא נראו סימנים להשפעות מזיקות של המולקולות על זבובים או על עכברים.
יחד עם חברת רמות נרשם פטנט על מולקולות אלו. חברת תרופות עולמית מובילה משתפת עם החוקרים פעולה במטרה להוביל לפיתוח תרופות חדשות למחלות של קיפול-שגוי של חלבונים בתקווה שיהיה ניתן לבדוק אותן בבני אדם בעתיד.
מחקרים דומים מתבצעים במעבדתו של פרופ' סגל לצורך לעיכוב הצטברות של חלבונים בעלי קיפול שגוי הכרוכים במחלות אחרות כגון פרקינסון, ,ALSסוכרת וסרטן.
Frydman-Marom, A., Levin, A., Farfara, D., Benromano, T., Scherzer-Attali, R., Peled, S., Vassar, R., Segal, D., Gazit, E., Frenkel, D., and Ovadia, M. (2011). Orally administrated cinnamon extract reduces beta-amyloid oligomerization and corrects cognitive impairment in Alzheimer's disease animal models. PLoS One, 6(1): e16564.
Frydman-Marom, A., Convertino, M., Pellarin, R., Lampel, A., Shaltiel-Karyo, R., Segal, D., Caflisch, A., Shalev , D.E., and Gazit, E. (2011). Structural basis for inhibiting beta-Amyloid oligomerization by a non-coded beta-breaker substituted endomorphin analogue. ACS Chemical Biology, 6(11):1265-76.
Scherzer -Attali, R., Farfara, D., Ben-Romano, T., Trudler, D., Vientrov, M., Shaltiel-Karyo, R., Shalev, D.E., Gazit, E.,Segal, D., and Frenkel, D. (2012). Naphthoquinone-tryptophan reduces neurotoxic A-beta*56 level and improves cognition in Alzheimer's disease animal model. Neurobiology of Disease 46(3): 663–672.
Scherzer-Attali, R., Shaltiel-Karyo, R., Adalist, Y., Segal, D., and Gazit, E. (2012). Generic inhibition of amyloidogenic proteins by two naphthoquinone-tryptophan hybrid molecules. Proteins, 80(8):1962-73.
Shaltiel-Karyo, R., Davidi, D., Menuchin, Y., Frenkel-Pinter, M., Marcus-Kalish, M., Ringo, J., Gazit, E. and Segal, D.(2012). A novel, sensitive assay for behavioral defects in Parkinson’s disease model Drosophila. Parkinson's Disease (697564, Epub 2012 Jul 25).
Shaltiel-Karyo, R., Davidi, D., Frenkel-Pinter, M., Ovadia, M., Segal, D., and Gazit, E. (2012). Differential inhibition of alpha-synuclein oligomeric and fibrillar assembly by cinnamon extract. Biochimica et Biophysica Acta 1820: 1628–1635.
Herzog, G., Joerger, A.C., Shmueli, M., Fersht, A.R., Gazit, E. and Segal, D. (2012) Evaluating Drosophila p53 as a model system for studying cancer mutations. J Biol Chem, 287(53):44330-7
Scherzer-Attali, R., Convertino, M., Pellarin, R., Gazit , E., Segal, D., and Caflisch, A. (2013). Methylations of tryptophan modified naphtoquinone affect its inhibitory potential towards A-beta aggregation. J. Phys Chem B 117:1780-9.
Shaltiel-Karyo, R., Frenkel-Pinter, M., Matia, N., Patrick, C., Rockenstein, E., Masliah, E., Segal, D., and Gazit, E. (2013). A BBB disrupter is also a potent α-synuclein aggregation inhibitor: A novel dual mechanism of Mannitol for the treatment of Parkinson's disease. J Biol Chem, 288(24):17579-88.
Shmueli, M.D., Schnaider, L., Rosenblum, D., Herzog, G., Gazit, E., and Segal, D. (2013). Structural Insights into the Folding Defects of Oncogenic pVHL Lead to Correction of Its Function In Vitro. PLoS ONE, 8: e66333.
Maor, G., Rencus-Lazar, S., Filocamo, M., Steller, H., Segal, D. and Horowitz. M. (2013). The unfolded protein response in Gaucher disease: from human to Drosophila. Orphanet J of Rare Diseases 11;8(1):140.
Saad, Y. Segal, D. and Ayali, A. (2014). Enhanced neurite outgrowth and branching precede increased A-beta-induced neuronal apoptosis in an in-vitro Alzheimer's model. J. Alzheimer's Disease (in press).
Shmueli, MD., Schnaider, L., Herzog, G., Gazit, E., and Segal, D. (2014). Computational and experimental characterization of dVHL establish a Drosophila model of VHL syndrome. PLOS ONE (in press).
