חדשות

המחקר נערך בהובלת ד"ר מאיה ויינברג מהמעבדה של פרופ' יוסי יובל, ראש בית הספר סגול למדעי המוח וחבר סגל בבית הספר לזואולוגיה ובמוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרט. לטענת החוקרים, אומנם ישנן עדויות לכך שמקורו של נגיף ה-Covid הקדמוני הפוטנציאלי היה בעטלפים. אבל מנגד, עד היום, שנתיים לאחר שהמגיפה פרצה לראשונה, עדיין איננו יודעים בוודאות מה המקור הישיר של וריאנטCovid-19 . צוות המחקר סקר מחדש עשרות מאמרים ומחקרים מובילים בתחום, ומסקנותיהם התפרסמו בכתב העת היוקרתי ISience.

"העטלפים נתפסים לרוב, בטעות, כמאגרים של מחלות ויראליות, אך ורק בשל היותם חיוביים מבחינה סרולוגית. כלומר, הם בעלי נוגדנים, מה שאומר שהם שרדו את המחלה ופיתחו אליה תגובה חיסונית. אך לאחר מכן גופם התגבר כליל על הווירוס, התנקה ממנו, ולכן הוא כבר לא נשא של אותו וירוס", מסבירה ד"ר ויינברג וממשיכה "יחד עם זאת, במקרים רבים, נגיף שדומה לפתוגן האנושי עלול להימצא בעטלפים, אך הוא אינו פתוגני לבני אדם".

"עלינו ללמוד לעומק את היכולות האימונולוגיות האנטי-ויראליות של העטלפים, כדי לקבל כלים חדשים ויעילים במאבק של האנושות נגד מחלות ויראליות, הזדקנות וסרטן"

^{ד"ר מאיה ויינברג וידיד}

יכולת התמודדות עם וירוסים טובה משלנו

כדי לבחון את המצב הכללי, ביצעו החוקרים מטא-אנליזה של הספרות ובדקו את הממצא עבור יותר מ-100 וירוסים שעבורם עטלפים נחשבו למאגרים פוטנציאליים, בהם נגיף האבולה, ה-SARS וה-COVID. "מצאנו שבחלק ניכר מהמקרים (48%), טענה זו התבססה על שכיחות של נוגדנים או בדיקות PCR, ולא על בידוד הנגיפים הזהים בפועל. יתרה מכך, רבים מהבידודים המדווחים אינם משכנעים: בידוד של וירוס בלבד אינו מספיק כדי לראות בעל חיים כמאגר, שכן נדרשת גם כמות מינימלית של פרטים שבהם מבודד הווירוס על מנת להיחשב חיית מאגר וגם דרך מבוססת להעברה. גם עצם הגילוי של וירוס מסוים בעטלפים אינו מבטיח בהכרח שתתרחש זליגה, ותנאים ביולוגיים, אקולוגיים ואנתרופוגניים רבים נוספים חייבים להתקיים כדי שאירוע כזה יתרחש", מרחיבה ד"ר ויינברג.

לדברי החוקרים, בשנים האחרונות הולכות ומצטברות עדויות לכך שעטלפים יכולים להתמודד עם וירוסים שונים, גם קטלניים, בצורה טובה יותר מאשר בני אדם ומרוב היונקים האחרים. לאחר יותר ממאה שנים של התמקדות בווירוסים שעטלפים נושאים, נראה שמערכת החיסון של העטלפים מאופיינת בתגובה מאופקת בזמן תהליכים דלקתיים.

"לתפיסתנו, העטלפים פיתחו איזון מצוין בין עמידות וסובלנות: תגובת הגנה מוגברת של המארח וסובלנות חיסונית באמצעות מספר מנגנונים שונים. המחקר המקיף שערכנו מעלה ספק גדול באפשר לאפשרות ולפיה מקורה של התפרצות הקורונה הוא בעטלפים. הממצאים מעלים תמונה הפוכה, ולפיה עלינו ללמוד לעומק את היכולות האימונולוגיות האנטי-ויראליות של העטלפים. כך נוכל לקבל כלים חדשים ויעילים במאבק של האנושות נגד מחלות ויראליות, הזדקנות וסרטן", מסכמת ד"ר ויינברג.

המחקר נערך בהובלת ד"ר אור בן-צבי ובשיתוף יואב לינדמן וד"ר גל אייל, שלושתם מהמעבדה של פרופ' יוסי לויה בבית הספר לזואולוגיה ומוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט באוניברסיטת תל אביב. המחקר פורסם בכתב העת Communications Biology.

לדברי החוקרים, במהלך השנים נבדקו מספר השערות, למשל האם התופעה משמשת להגנה מפני קרינה? לייעול הפוטוסינתזה? כפעילות נוגדת חמצון? להגנה מפני אוכלי עשב או למשיכה של אצות סימביוטיות לאלמוג? במחקר העדכני, הוכח כאמור שתפקידו של האור הזוהר הוא לשמש כפיתון עבור הטרף.

במסגרת המחקר, החוקרים ביקשו לבחון את התפקיד המוצע של משיכת טרף. לצורך כך, תחילה הם ביקשו לקבוע האם פלנקטון (יצורים קטנים הנסחפים בים עם הזרמים), נמשכים לפלואורסנציה הן במעבדה והן בים. לאחר מכן החוקרים כימתו במעבדה את יכולות הטריפה של אלמוגים מזופוטיים (אלמוגים שחיים בין אזור שוניות אלמוגים רדודות לבין האזור העמוק והחשוך לחלוטין של האוקיינוס), שמציגים מופעים פלואורסנטיים שונים.

על מנת לבחון את המשיכה הפוטנציאלית של פלנקטון לפלואורסנציה, השתמשו  החוקרים בין היתר בסרטן מסוג ארטמיה (Artemia salina), שמשמש בניסויים רבים כמזון לאלמוגים. החוקרים הבחינו כי כאשר ניתנה לסרטן בחירה בין מטרה פלואורסנטית ירוקה או כתומה לעומת מטרת ביקורת שקופה, הסרטן הראה העדפה משמעותית למטרה הפלואורסנטית. המטרה הפלואורסנטית הירוקה משכה יותר מפי שניים סרטנים מן המלכודת השקופה ופי 1.3 יותר מול המטרה הכתומה.

זאת ועוד, כאשר ניתנה לסרטנים בחירה בין שתי מטרות שקופות, התוצאות הראו כי בחירותיו של  הסרטן נצפו כמתפלגות באופן אקראי במערך הניסוי. באופן גורף, בכל הניסויים שנערכו במעבדה, הסרטנים הפגינו משיכה מועדפת כלפי אות פלואורסנטי. לעומת הסרטנים, דגים שאינם נחשבים טרף של אלמוגים, לא הציגו את המגמות האלה ודווקא נמנעו ממטרות פלואורסנטיות בכלל וממטרות כתומות בפרט.

^{"הסרטנים הפגינו משיכה מועדפת כלפי אות פלואורסנטי"}

מסיבה מסוכנת של צבעים

בשלב השני, הניסוי בוצע בבית הגידול הטבעי של האלמוגים בעומק של כ-40 מטרים בעומק הים. גם בניסוי זה המלכודות הפלואורסנטיות (גם הירוקה וגם הכתומה), משכו פי שניים יותר פלנקטון מאשר המלכודת השקופה.

"ערכנו ניסוי בעומק הים על מנת לבחון את המשיכה האפשרית של מאספים מגוונים וטבעיים של פלנקטון לפלואורסנציה, תחת זרמים טבעיים ותנאי האור הקיימים במים העמוקים. מאחר ופלואורסנציה 'מופעלת' בעיקר על ידי אור כחול (האור השולט בעומק הים), בעומקים אלו הפלואורסנציה מודגשת באופן טבעי והנתונים שעלו מהניסוי היו חד משמעיים, בדומה לניסוי המעבדה", מסבירה ד"ר אור בן צבי.

בחלקו האחרון של המחקר נבחנו קצבי הטריפה של אלמוגים מזופוטיים (אלמוגים החיים בעומקים של 30 עד 150 מטרים), שנאספו במפרץ אילת, ונמצא כי אלמוגים שהציגו פלואורסנציה ירוקה נהנו מקצבי טריפה גבוהים בכ-25% לעומת אלמוגים בעלי פלואורסנציה צהובה.

"אלמוגים רבים מציגים תבנית צבע פלואורסצנטית המדגישה את הפה או את קצותיהם של זרועות הציד, עובדה התומכת ברעיון כי פלואורסנציה, בדומה לביו-לומינסנציה (יצירה של אור בתגובה כימית), פועלת כמנגנון משיכה של טרף", מסביר פרופ' לויה וממשיך "המחקר מוכיח כי המראה הזוהר והצבעוני של אלמוגים יכול לפעול כמנגנון פיתוי למשיכת פלנקטון בעל יכולות שחייה אל טורף צמוד קרקע כמו אלמוגים, במיוחד בבתי גידול שבהם האלמוגים דורשים מקורות אנרגיה אחרים בנוסף או כתחליף לפוטוסינתזה (ייצור סוכרים תוך שימוש באנרגיית האור המתבצע על ידי אצה שיתופית החיה בתוך רקמת האלמוג)".

"למרות הפערים בידע הקיים לגבי התפיסה החזותית של אותות אור וצבע על ידי פלנקטון, המחקר הנוכחי מציג עדויות מחקריות התומכות בתפקיד פיתוי טרף של הפלואורסנציה באלמוגים ואנו מניחים שהשערה זו, שאותה אנו מכנים 'השערת מלכודת האור', עשויה לחול גם על אורגניזמים זוהרים אחרים בים ועשויה למלא תפקיד גדול יותר ממה שהוצע בעבר במערכות אקולוגיות ימיות", מסכמת ד"ר בן צבי.

שלושת הגנים החדשים בודדו מצמחי בר קרובי משפחה של החיטה, שהם חלק מאוסף הזרעים ששמור בבנק הגנים על שם משפחות ליברמן ואוקינו במכון לחקר הדגניים בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז. שניים מהגנים מקנים לצמחים חיסון נגד מחלת חילדון הקנה, והם בודדו על ידי צוות מחקר בינלאומי, בהובלה של חוקרים מבריטניה. הגן השלישי בודד על ידי חוקרים מאוניברסיטת תל אביב, והוא מקנה לצמחים עמידות בפני שתי מחלות שונות: חילדון העלה וחילדון הפסים, שתי מחלות שהולכות ומחריפות בגלל עליית הטמפרטורות בעולם. לדברי פרופ' עמיר שרון, ראש המכון לחקר הדגניים, בידוד שלושת הגנים התאפשר הודות לפריצות דרך טכנולוגיות, שינוצלו לבידוד של גנים נוספים למגוון תכונות, כגון יבול גבוה ועמידות לפגעי אקלים, וישמשו לפיתוח זני חיטה עתירי יבול ועמידים למחלות, מזיקים ותנאי סביבה.

צוות חוקרי המכון מסביר כי החיטה מספקת כיום כ-20% מסך כל הקלוריות והחלבון שהאנושות צורכת, ועד 50% במקומות מסוימים בעולם. במהלך התירבות והטיפוח של החיטה, הצטמצם המגוון הגנטי של זני החיטה והם הפכו פגיעים למחלות, למזיקים ולפגעי אקלים. הצורך לייצר זני חיטה שיכולים לגדול בתנאי סביבה ומזג אוויר קיצוניים ולהתמודד עם מחלות ומזיקים הולך וגדל ככל שמחריף משבר האקלים. "כמו שכל אחד מאתנו נושא רק חלק קטן מהגנים של הסבים והסבתות שלו, כך החיטה התרבותית מכילה רק קומץ מסך כל המטען הגנטי של ההורים הקדמונים שלה. מאחר והחיטה נולדה באזור שלנו, צמחי הבר ממשפחת הדגניים שגדלים באזורנו הם ההורים הקדמונים של החיטה התרבותית ומכילים מגוון עשיר של תכונות, שדרושות כדי לטפח זני חיטה משופרים", מסביר פרופ' שרון.

"על ידי השתלת הגנים שבודדנו מצמח הבר בזני חיטה תרבותית, אפשר יהיה להקטין את הנזקים שגורמות המחלות ללא צורך בחומרי הדברה, ובכך לסייע להגדלת היבולים ולשמור על הסביבה"

לשפר תכונות גנטיות תוך עשירית מהזמן

"לאורך השנים אכן הועברו תכונות מצמחי בר לחיטה, אבל מרבית הפוטנציאל הגנטי עדיין לא נוצל, מאחר ובידוד של גן יחיד יכול היה לקחת למעלה מעשר שנים", אומר פרופ' שרון ומרחיב "לאחרונה היו מספר פריצות דרך, בעיקר התקדמות הטכנולוגיות של ריצוף גנומי ופיתוחים בתחום הביואינפורמטיקה, שבאמצעותם אנחנו יכולים היום לבודד גנים חדשים בתוך פחות משנה. כך, רק בשנה האחרונה בודדו מהחומר שלנו שלושת הגנים שמקנים עמידות נגד מחלות החילדון. על ידי השתלת הגנים שבודדנו מצמח הבר בזני חיטה תרבותית, אפשר יהיה להקטין את הנזקים שגורמות המחלות ללא צורך בחומרי הדברה, ובכך לסייע להגדלת היבולים ולשמור על הסביבה. בנוסף למחלות, אנחנו משתפים פעולה עם חוקרים בארץ ובעולם, שעובדים על בידוד של גנים לתכונות מעניינות נוספות מהחומר שלנו. כך למשל, בשיתוף פעולה עם חוקרים מאוניברסיטת באר שבע בודדו לאחרונה גנים מחיטת בר, שמקנה עמידות לחיטה נגד מזיקים, ואצלנו במכון זיהינו גן חדש מצמחי בני חיטה, שיכול להקנות עמידות ליובש".  

פרופ' שרון מוסיף כי במקביל לשיטות לבידוד גנים חדשים, חלה התקדמות גדולה בתחום הביוטכנולוגיה, ובפרט בטכנולוגיות של העברת גנים ועריכה גנומית. טכנולוגיות אלו מאפשרות לשתול גנים חדשים בצמחי תרבות, וכן לשנות את הגנים המקוריים של החיטה כדי להקנות להם תכונות חדשות. במכון הטמיעו את הטכנולוגיות החדשות והיום הם מציעים שירותים של טרנספורמציה ועריכה גנטית של חיטה גם לאוניברסיטאות אחרות ולחברות מסחריות.

האוצר שבכספת בנק הגנים

בתמיכת המדען הראשי של משרד החקלאות והמרכז הישראלי לעריכה גנומית בחקלאות, הוקם במכון לחקר הדגניים מרכז לטרנספורמציה ועריכה גנומית של חיטה. "זאת אבן דרך משמעותית, כי עד כה לא הייתה אפשרות לבצע טרנספורמציה יעילה של חיטה כאן בישראל. באמצעות הטכנולוגיה הזו אנו יכולים להעביר גנים חדשים, ולהשתמש בשיטות של עריכה גנומית כדי להעניק תכונות חדשות לחיטה. אנחנו מנצלים את המערכות שהקמנו כדי לקדם את המחקרים שנעשים במכון, וגם מסייעים לחברות וחוקרים ממוסדות אחרים בישראל, שזקוקים לטכנולוגיה הזו", אומר פרופ' שרון.

"בבנק הגנים שלנו יש היום למעלה מ 17,000 זרעים של 20 מינים שונים של דגני בר, שנאספו ברחבי ישראל במהלך חמישים השנים האחרונות. הייחודיות של האוסף היא במספר הגדול של מינים שהם קרובי משפחה של החיטה התרבותית, ובכך שחלק גדול של הצמחים נאספו בבתי גידול שכבר לא קיימים עקב הפיתוח העירוני המואץ שעברה ישראל. האוסף הזה הוא למעשה כספת של גנים שדרושים כדי לייצר זני חיטה עתירי יבול ובעלי כושר משופר להתמודדות עם האתגרים של שינויי האקלים. הטכנולוגיות החדשות הן המפתח לכספת: באמצעותן אנחנו יכולים כעת לאתר ושלוף את הגנים הדרושים במהירות ולהעביר אותם לחיטה", מסכם פרופ' שרון.

כעת, החוקרים מאוניברסיטת תל אביב ומאוניברסיטת ליסבון השתמשו בביואינפורמטיקה ובאנליזת מידע כדי למצוא חלופה קטנה וחכמה יותר לנוגדנים אלו. מאחורי הפיתוח פורץ הדרך עומד צוות בינלאומי של חוקרים בהובלת פרופ' רונית סצ'י-פאינרו, ראשת המרכז לחקר הביולוגיה של הסרטן וראשת המעבדה לחקר הסרטן וננו-רפואה בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר של אוניברסיטת תל אביב, בשיתוף עם פרופ' הלנה פלורינדו ופרופ' ריטה גואדש מאוניברסיטת ליסבון. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

טיפול בסרטן באמצעות מערכת החיסון

"ב-2018 הוענק פרס נובל לרפואה לג'יימס אליסון ולטסוקו הונג'ו על תרומתם לחקר האימונותרפיה, טיפול בסרטן באמצעות מערכת החיסון", מספרת פרופ' סצ'י-פאינרו. "הונג'ו גילה שתאי T של מערכת החיסון מפרישים חלבון בשם PD-1 המשבית את פעילותם על ידי קישור לחלבון PD-L1 המבוטא על תאי הסרטן. בעצם הקישור בין ה-PD-1 ל-PD-L1, התאים הסרטניים משתקים את תאי ה-T, ובכך מונעים מהם להרוג את תאי הסרטן. הונג'ו פיתח נוגדנים המנטרלים את ה-PD-1 או את ה-PD-L1 ומשחררים את תאי ה-T להילחם בצורה אפקטיבית בסרטן".

פרופ' סצ'י-פאינרו מוסיפה: "הפוסט-דוקטורנטית ד"ר ריטה אקורסיו התחילה מאלפי מבנים מולקולריים, ובעזרת מאגרי מידע ומודלים חישוביים שנקראים CADD, או computer-aided drug design, צמצמנו את רשימת המועמדים עד שהגענו למבנה הטוב ביותר."

"בשלב השני וידאנו בניסויים בחיות מודל שהונדסו עם תאי T אנושיים שהמולקולה הקטנה אכן מעכבת את התפתחות הגידול לא פחות טוב מהנוגדנים לאחר עיכוב ה-PD-L1. בנוסף, הדוקטורנטית סבינה פוצי תיקפה את יעילות המולקולה החדשה על מודלים תלת-ממדיים של מלנומה שיצרה במעבדה. צריך להבין שנוגדן הוא מולקולה ביולוגית, לא סינתטית, ולכן צריך תשתית מורכבת והרבה כסף כדי לייצר אותה. נוגדן כזה עולה היום לחולה בסביבות ה-300 אלף דולר לשנה של טיפולים. אנחנו פיתחנו מולקולה קטנה שיודעת לעכב את הקישור של ה-PD-1/PD-L1 ולהזכיר למערכת החיסון שהיא צריכה לתקוף את הסרטן. כבר סנתזנו את המולקולה הקטנה עם ציוד פשוט, בזמן קצר ובשבריר מהמחיר. יתרון אחר של המולקולה הקטנה הוא שסביר להניח שאפשר יהיה ליטול אותה בבית, דרך הפה, ולא באינפוזיה באשפוז".

קטנה ועוצמתית

נוסף על שיקולי הנגישות, מהניסויים שערכו החוקרים עולה כי המולקולה הקטנה שיפרה את ההפעלה של תאי מערכת החיסון בתוך גידולים מוצקים. "שטח הפנים של גידול סרטני מוצק הינו הטרוגני", מסבירה פרופ' סצ'י-פאינרו. "אם באזור מסוים של הגידול יש פחות כלי דם, הנוגדן לא יצליח להיכנס לאזור הזה של הגידול. מאחר שמולקולה קטנה עוברת בדיפוזיה, היא לא תלויה לחלוטין בכלי הדם של הגידול או בחדירות שלהם. אני מאמינה שבעתיד המולקולה הקטנה תהיה זמינה ותהפוך את הטיפול האימונולוגי לנגיש וליעיל לחולי סרטן".