חדשות

המחקר פורץ הדרך נערך על ידי פרופ' אשל בן-יעקב מהפקולטה למדעים מדויקים באוניברסיטת תל-אביב, בשיתוף עם חוקרים בכירים מאוניברסיטת רייס שבטקסס ומבית החולים אם. די. אנדרסון, מרכז הסרטן המוביל בארה"ב. הוא פורסם בספטמבר 2014 בכתב העת PNAS  (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America).

מדוע טיפול אגרסיבי אינו עובד?

"במבט היסטורי אנחנו רואים שכל התרופות והטיפולים המשוכללים שמפתחים המדענים כמעט ולא השפיעו על שיעורי התמותה מסרטן בעולם המערבי ב-40 השנים האחרונות - וזה בהחלט מפתיע", אומר פרופ' בן-יעקב. "חוקרים ורופאים כאחד שואלים את עצמם מדוע זה קורה ולאחרונה הם מגיעים להכרה כי אנו נכשלים מכיוון שאיננו מבינים לעומק את הסרטן ואת מנגנוני הפעולה שלו. היום ידוע שגידול סרטני הוא מערכת מורכבת וחכמה ביותר - הוא מצליח שוב ושוב להטעות את מערכת החיסון של הגוף, לחמוק ממנה ואפילו לגייס אותה לטובת הסרטן עצמו. הפרוטוקולים הטיפוליים המקובלים, שתוקפים את הסרטן באופן ישיר ואגרסיבי, אינם מצליחים להתמודד עם תחכומו של האויב". בשל כך, המשימה החשובה העומדת כיום בפני המדענים היא להבין לעומק את מנגנוני הפעולה החכמים של המערכת הסרטנית. מתוך כך יש למצוא דרכים לסייע למערכת החיסון במלחמתה הקשה והעיקשת.

מאבק שמזכיר לוחמת סייבר

מחקרים של השנים האחרונות העלו כי מערכת החיסון ומחלת הסרטן מנהלות ביניהן מאבק מתוחכם ביותר בשיטות שמזכירות לוחמת סייבר. פרופ' בן-יעקב מסביר: "בקרב האיתנים הזה יש תפקיד מרכזי לחלקיקים ננומטריים הקרויים אקסוזומים. הם מובילים פיסות של מידע גנטי בין התאים. מערך הפיקוד של מערכת החיסון - התאים הדנדריטיים שבמח העצם-  שולח את האקסוזומים  אל חייליו, תאי מערכת החיסון, עם מידע קריטי שמאפשר להם לזהות את האויב, לתאם את מועד התקיפה ואף לתקוף את הסרטן ישירות ולשבש את פעילותו". הסרטן, מצדו, משיב מלחמה. הוא מייצר אקסוזומים משלו הדומים לאלה של מערכת החיסון, אך הם טעונים במידע גנטי מטעה. הסרטן משגר אותם בחזרה אל התאים הדנדריטיים. כך, באמצעות "לוחמת סייבר" מתוחכמת, מצליח הסרטן לתעתע במערכת החיסון - הוא פורץ אל רשת התקשורת שלה, מפצח את הקודים, משבש את התקשורת בין חלקיה, מערים על הפיקוד העליון, מתחפש לתאים בריאים או מסתתר מאחוריהם, ולעתים אף מגייס את המערכת כולה לטובתו.

המודל החדשני שבנו פרופ' בן-יעקב ועמיתיו מטקסס מפענח לראשונה את רזי "לוחמת הסייבר" בין הסרטן למערכת החיסון, מצביע על תפקידם הקריטי של האקסוזומים ומציע פתרונות מהפכניים. "המודל שלנו מעלה שכאשר האקסוזומים אינם נלקחים בחשבון, אנו רואים רק שני מצבים במאבק בין מערכת החיסון לאויב הסרטני - סרטן חלש ומערכת חיסון חזקה, או להפך", אומר פרופ' בן-יעקב. "עם זאת, כשמכניסים לתמונה את האקסוזומים ואת תפקידם המיוחד, מתברר שהמציאות הרבה יותר מורכבת. כעת אנחנו מבחינים בשלושה מצבים אפשריים: א. סרטן ברמה גבוהה וכנגדו רמת חיסון נמוכה - זהו מצבם של רוב חולי הסרטן בעת גילוי המחלה; ב. חיסון גבוה מאוד כנגד הסרטן ומולו סרטן ברמה בינונית ונשלטת; ג. סרטן מוחלש, הנשלט על ידי חיסון ברמה בינונית".

החוקרים ביצעו סימולציות שבחנו את יחסי הכוחות המשתנים בין הסרטן ומערכת החיסון מול אסטרטגיות טיפוליות שונות. ראשית נבדקו פרוטוקולים טיפוליים המקובלים כיום - סדרות של 18 או 36 טיפולי הקרנה וסדרות של טיפולי כימותרפיה אגרסיביים. כצפוי, הטיפול החליש מאוד את הסרטן, אך במקביל הוא פגע קשות גם במערכת החיסון, וכשהחיסון נחלש, הסרטן שב והתחזק - תופעה מוכרת מאוד ברפואה האונקולוגית. "שותפי למחקר, האונקולוג הבכיר פרופ' סמיר הנאש, לימד אותי כי השיטה הזאת פשוט אינה יעילה", מציין פרופ' בן-יעקב. "היא דומה להשלכת פצצה של 10 טון שמחסלת כל מה שבסביבה, ללא אבחנה. מול מערכת כה חכמה וערמומית כמו הסרטן אסטרטגיה פשוטה שכזאת נדונה לכישלון".

פחות טיפולים, יותר הצלחה

על פי המחקר החדש, שינוי מושכל בפרוטוקול הטיפולי יניב תוצאות טובות בהרבה. הפרוטוקול המומלץ כולל שני שלבים: בשלב הראשון, במקום טיפול אגרסיבי מטפלים בחולה במספר קטן של הקרנות או טיפולי כימותרפיה. אחר כך מוסיפים טיפולים לחיזוק המערכת החיסונית, וחוזר חלילה. אסטרטגיה כזאת תביא את החולה ממצב א' למצב ב', שבו הסרטן מצוי במצב בינוני ונשלט. בשלב הבא די בכמה טיפולים לחיזוק מערכת החיסון כדי לעבור למצב ג', שבו מערכת החיסון יכולה באמצעות מאמץ בינוני לשלוט בסרטן ואף לגבור עליו. במקביל, מנוטר מצבו של החולה באופן רציף באמצעות מגוון בדיקות לפרמטרים שונים כמו רמת תאי הסרטן, רמת התאים הדנדריטיים ורמת האקסוזומים בדם - המעידים על יחסי הכוחות בין הסרטן למערכת החיסון בכל זמן נתון. רבים מהאמצעים הללו נגישים כבר היום. 

"האסטרטגיה שאנו מציעים מאפשרת להתאים את הטיפול אישית לכל חולה ולסייע למערכת החיסון בצורה מושכלת ומדודה, כך שמאזן הכוחות בינה לבין הסרטן ישתנה בהדרגה לטובתה", מסכם פרופ' בן-יעקב. "במילים אחרות, המודל החדש שלנו מאפשר לרופאים לנהל את הקרב בצורה חכמה ויעילה יותר. אנחנו מקווים שבקרוב נוכל להתחיל לבחון את השיטה שלנו בניסויים קליניים, בעזרת עמיתינו בבית החולים אם. די. אנדרסון בטקסס".

במחקר חדשני שערכו ד"ר טל דביר והסטודנטית מיכל שבח מהמחלקה למיקרוביולוגיה מולקולרית וביוטכנולוגיה, המחלקה למדע והנדסה של חומרים והמרכז לננו-מדע וננוטכנולוגיה באוניברסיטת תל-אביב, הצליחו השניים לשלב במעבדה חומרים ביולוגיים שנלקחו מהחולים עצמם עם ננו-חלקיקים של זהב, ולייצר "טלאים" לתיקון הלב הפגוע.

"לתקן" את הלב הפגוע

"תאי הלב אינם מסוגלים להתרבות ושריר הלב מכיל תאי גזע מעטים בלבד. לכן, כאשר התקף לב גורם ללב נזק משמעותי, רקמת הלב אינה יכולה לרפא את עצמה", מסביר ד"ר דביר, עמית של אגודת הלב האמריקאית (American Heart Association), שזכה בפרס מרי קירי ובמלגת אלון לחוקרים צעירים, ובפרס למחקר בתחום הלב מטעם מרכז העל ע"ש סליזק. "במעבדה שלי אנחנו שואפים להנדס 'טלאים' מתוחכמים שיושתלו בתוך הלב וייקלטו בו כתחליף וכתיקון לרקמת הלב הפגועה".

האתגר הראשון שעמד בפני ד"ר דביר ועמיתיו היה לייצר רקמה להשתלה שלא תידחה על ידי המערכת החיסונית של הגוף. לשם כך הם התבססו על שיטת עבודה המקובלת כיום במעבדות ברחבי העולם: גידול תאים שנלקחו מהחולים עצמם או ממקורות אחרים על גבי "פיגומים" תלת ממדיים. פיגומים אלה מהווים תחליף לרשת הקולגן החוץ-תאית, שתומכת בתאי הלב בסביבתם הטבעית, בתוך הגוף. החידוש של החוקרים באוניברסיטת תל-אביב היה בחומר שממנו עשויים אותם פיגומים.

"מדענים בעולם מנסים כיום להשתמש ברשתות חוץ-תאיות העשויות מרקמות של לב חזיר", אומר ד"ר דביר. "הבעיה היא שעל הרשתות הללו נותר משקע של אנטיגנים (בין השאר שאריות של סוכרים) והחשש הוא שמערכת החיסון של החולה תתקוף חומרים ביולוגיים שנלקחו מן החי. לכן הצענו גישה חדשה: לקצור רקמת שומן היישר מבטנו של החולה עצמו, בהליך קל ופשוט יחסית, ואחר כך להרחיק ממנה את התאים ולהותיר רק את הרשת החוץ-תאית. פיגום כזה, העשוי מרקמות גופו של החולה עצמו, לא יעורר את מערכת חיסון שלו ולא יידחה על ידה".

זהב בלב

המשימה הבאה הייתה לוודא שהרקמות המהונדסות מייצרות ומעבירות את אותם אותות חשמליים חיוניים, שגורמים לשריר הלב להתרחב ולהתכווץ. "החומרים הביולוגיים שקצרנו מהחולה כדי לבנות את הפיגומים הם בדרך כלל חומרים מבודדים, ולכן הם מפריעים להעברת אותות חשמליים ברשת הלבבית", מסביר ד"ר דביר. "כדי לפתור את הבעיה בחרנו להיעזר בזהב, חומר שמצד אחד מוליך חשמל ומצד שני אינו יוצר אינטראקציה מזיקה עם רקמות הגוף".

כדי להשיג את האפקט הרצוי "עיטרו" החוקרים את הפיגומים הביולוגיים במשקע של ננו-חלקיקים של זהב והגיעו לתוצאה מבטיחה: טלאים היברידיים שמתכווצים ומתרחבים, ומעבירים אותות חשמליים באופן יעיל ומהיר. ניסויים ראשונים בחיות מעבדה הניבו ממצאים מעודדים.

"כעת עלינו להוכיח שהטלאים הלבביים שפיתחנו משפרים את תפקוד הלב אחרי התקף לב ואינם נדחים על ידי המערכת החיסונית", מסכם ד"ר דביר. "אחר כך נעבור לניסויים בחיות גדולות ובהמשך אנחנו מקווים להגיע לשלב הניסויים הקליניים בבני אדם. מדובר בפתרון עבור חולי הלב, שעשוי בעתיד להציל את חייהם של מיליונים בכל העולם".

(המחקר התפרסם לאחרונה בכתב העת היוקרתי Nano Letters).

לאתר המעבדה של ד"ר טל דביר >