חדשות

חוקרים מאוניברסיטת תל אביב, בהובלת פרופ' אילנה גוזס מביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר ומביה"ס סגול למדעי המוח, גילו כי טיפול מרגע הלידה באמצעות NAP - מקטע של הגן ADNP, שיש לו תפקיד מרכזי בהתפתחות הקוגניציה - 'נירמל' את התפתחותם של עכברי מודל לתסמונת ADNP. החוקרים מאמינים שהתגלית תסלול את הדרך לתרופה חדשה.

"לפני כ-20 שנה גילינו במעבדה שלי גן בשם ADNP, אשר בהיעדרו המוח אינו נוצר, והעובר מת בשלב מוקדם," אומרת פרופ' גוזס. "בהמשך מצאנו שלאותו גן יש תפקיד בהתפתחות הקוגניציה, וכי עוברים עם חסר חלקי ב-ADNP ישרדו, אך יסבלו במהלך חייהם מפיגור שכלי, ולרוב גם מאוטיזם. כמו כן איתרנו והפקנו מהחלבון המקודד על ידי הגן מקטע פעיל ששמו NAP. בשנים האחרונות, עם התפתחות הטכנולוגיה של ריצוף גנטי, התגלו אצל חלק מהילדים האוטיסטים ו/או עם פיגור שכלי מוטציות אקראיות בגן ADNP, המתחוללות כנראה במהלך ההיריון: החלבון הנוצר קצר מהרגיל, וכתוצאה מכך, הילדים סובלים מחסר חלקי ב-ADNP. תופעה זו מכונה תסמונת ADNP, ואנחנו ביקשנו לבדוק אם היא בת-תיקון."

שיפור משמעותי בתפקוד המוח

לצורך המחקר פיתחו החוקרים זן חדש של עכברים: זיווג של עכברים עם תסמונת ADNP עם עכברים בעלי חומר פלורסנטי זוהר במוחם, באמצעותם יכלו החוקרים לראות ולספור במדויק את כמות הסינפסות הנוצרות במוח. "החומר הזוהר מסמן את הנקודות במוח שבהן נוצרות הסינפסות – נקודות הקישור בין תאי העצב," מסבירה פרופ' גוזס. "מצאנו שבעכבר עם תסמונת ADNP נוצר רק כחצי ממספר הסינפסות בהשוואה לעכבר בריא – בעיקר באזורי הקורטקס וההיפוקמפוס של המוח, האחראים למרבית הפעילות הקוגניטיבית. אותם עכברים הראו תכונות של עיכוב התפתחותי, קושי חברתי ורגישות יתר, בדומה לילדים עם פיגור שכלי ואוטיזם."

בשלב הבא העניקו החוקרים טיפול לעכברים הפגועים: הזרקה יומיומית של הפפטיד NAP מרגע לידתם, והמשך טיפול כתרסיס לאף לעכברים שנגמלו מיניקת חלב האם. התוצאות היו מרשימות ביותר. העכברים המטופלים, בניגוד לאלה שלא טופלו, התפתחו באופן משופר ואף תקין על פי מגוון מדדים: הם השמיעו קולות כדי לקרוא לאימהותיהם, גילו יכולת הליכה וכושר זיכרון תקינים, ידעו להבחין בין עכבר מוכר לבלתי מוכר, ופיתחו כוח בשריריהם – בדומה לעכברים בריאים. בדיקת מוחם של העכברים שטופלו ב-NAP העלתה כי הוא החל לייצר מספר תקין של סינפסות.

המחקר בוצע על ידי קבוצת מחקר במעבדתה של פרופ' גוזס, בהשתתפות הדוקטורנטים גל הכהן-קליימן, שלמה סרגוביץ', גדעון כרמון ואיריס גריג, ובשיתוף עם חוקרים מאוניברסיטת מק'גיל בקנדה ומרכז BIOCEV לביוטכנולוגיה בצ'כיה. המאמר התפרסם לאחרונה בכתב העת Journal of Clinical Investigation.

בדרך לתרופה

נכון להיום נמצא NAP (המכונה גם 201CP) בפיתוח בחברת קורוניס נוירוסיינס, ופרופ' גוזס משמשת כמדענית הראשית של החברה. לאחרונה קיבלו אישור ממנהל המזון והתרופות האמריקאי למעמד של תרופת יתום לטיפול בילדים עם תסמונת ADNP. תרופות יתום מוגדרות כמוצר כימי או ביולוגי, המשמש לטיפול במחלה נדירה, אשר מספר החולים בה אינו עולה על 200,000 לפי המדד האמריקאי, או 190,000 באיחוד האירופי. תחת קטגוריה זו, גם תרופות למחלות מאוד נדירות, שפחות משתלם להשקיע בהן מבחינה כלכלית, זוכות לתקציבים ולמימוש. בתחילת ספטמבר נפגשו נציגי החברה עם נציגי ה-FDA והתוו דרך המשך ברורה להגשת התכנית הסופית לפיתוח התרופה חדשה.

"אנחנו מקווים ומאמינים שהמחקר שלנו יהווה קרש קפיצה לפיתוח טיפול מניעתי תומך בבני אדם," מסכמת פרופ' גוזס. "מניעה - ולו גם חלקית - של תופעות של אוטיזם ועיכוב התפתחותי, הנובעות מתסמונת ADNP, תמנע סבל רב מאלפי הורים וילדים בכל העולם."

"לחלקיקים הננומטריים האלה, שאנו מהנדסים במעבדה, יש במקרים רבים תכונות אופטיות חדשות, שונות מתכונותיהם של החומרים כפי שאנו מכירים אותם בטבע. חומרים מהונדסים כאלה מכונים מטא-חומרים." מסביר ד"ר חיים סוכובסקי מבית הספר לפיזיקה באוניברסיטת תל אביב. "לדוגמה, חלקיקי זהב או כסף יכולים לקבל צבע אחר, כמו אדום או כחול." לדבריו, עובדה זו נוצלה כבר לפני מאות שנים על ידי אמנים שיצרו את חלונות הוויטראז' הצבעוניים בכנסיות ברחבי אירופה: הם נהגו לערבב אבקת כסף בזכוכית מומסת, שהעניקה לתערובת תכונות אופטיות חדשות וזווית פגיעה שונה של האור, וכך השיגו את הצבעים המרהיבים. "מובן שהם לא הבינו אז את ההיבט המדעי של הפעולה, אשר פוענח רק לפני כ-20 שנה."

החוקרים במעבדה לננו-פוטוניקה של ד"ר סוכובסקי מהנדסים מבנים ננומטריים כדי להשיג תכונות רצויות שהוגדרו מראש. אחת התופעות המסקרנות שניתן ליצור בדרך זו נשמעת כמו משהו מספרי פנטזיה בסגנון "הארי פוטר" -  'גלימת היעלמות', שמעלימה לגמרי את המבנה. עם זאת, כפי שמסביר ד"ר מיכאל מרג’ן שהשתתף במחקר, "מלאכת ההינדוס הייתה עד היום מלאכה 'סיזיפית' של ניסוי וטעייה ידניים, שאורכת שבועיים במקרה הטוב. חיפשנו דרכים לזרז את התהליך כדי שהטכנולוגיה תהיה ידידותית וזמינה יותר, הן למטרות מחקר והן ליישומים בתחומים מגוונים."

למידה עמוקה של ננו-חלקיקים

מפגש פורה בין הפיזיקאים, בהובלת ד"ר חיים סוכובסקי, לבין אנשי מדעי המחשב המתמחים בלמידה עמוקה, בהובלת פרופ' ליאור וולף, הוביל לפריצת הדרך המיוחלת. החוקרים פיתחו יחד שיטה חדשנית, מדויקת ומהירה במיוחד לזיהוי תכונות אופטיות של מבנים ננומטריים. "למידה עמוקה (Deep Learning) היא תחום של למידת מכונה (Machine Learning), שנמצא היום בהתפתחות מואצת," מסביר פרופ' וולף. "מדובר ברשתות נוירונים מלאכותיות בעלות מספר רב של שכבות, אשר מסוגלות ללמוד בצורה יעילה מכמות גדולה מאוד של נתונים, ולהכליל לדוגמאות חדשות, ששונות בצורה מהותית מהדוגמאות שנראו בזמן האימון."

לדבריו, "התחום של אינטיליגנציה מלאכותית נהנה מפריחה מחודשת בשנים האחרונות בזכות התפתחות הלמידה העמוקה. תחומים כגון זיהוי תמונה, זיהוי דיבור, תרגום אוטומטי וכדומה מפותחים היום הרבה יותר מאשר היו רק לפני מספר שנים. סטודנט הכיר ביני לבין ד"ר סוכובסקי, וכמעט מיד יצאנו לבדוק את ההשערה, שבאמצעות למידה עמוקה נוכל לתכנן ביעילות ננו-חלקיקים ולצפות את תכונותיהם האופטיות הייחודיות." במחקר השתתפו גם אחיה נגלר ואורי אריאלי מבית הספר לפיזיקה ואיציק מלכיאל מבית הספר למדעי המחשב. המאמר התפרסם בספטמבר 2018 בכתב העת Light: Science & Applications מקבוצת Nature.

תשובה מדויקת בתוך מאית שנייה

כדי ללמד את הרשת לבצע את הזיהוי המבוקש הזינו החוקרים לתוכה נתונים על 15,000 מבנים גיאומטריים זעירים מוכרים ותכונותיהם האופטיות. הרשת למדה לשייך בין המבנה הגיאומטרי לתכונות, והתוצאות מבטיחות ביותר: במקום עבודה ידנית ממושכת, מתקבלת מהמחשב תשובה מדויקת בתוך מאית השנייה! יתרה מכך, השיטה החדשה פועלת היטב בשני הכיוונים: אם מציגים למחשב רשימת תכונות אופטיות, הוא מתאר מיד את המבנה הזעיר שיספק את התכונות הללו; ואם, לחלופין, מציגים לו מבנה קיים, הוא מפענח מיד את תכונותיו.

"חיברנו בין שני עולמות, ננו-פוטוניקה ולמידה עמוקה, ופיתחנו שיטה חדשה בעלת פוטנציאל יישומי כמעט אינסופי בתחומים רבים," מסכם ד"ר סוכובסקי. "חוקרי סרטן, לדוגמה, יוכלו לתכנן באמצעותה נשאי תרופות זעירים שיזהו במדויק תאים סרטניים בגוף, על פי תכונותיהם האופטיות הייחודיות; בתעשיית האלקטרוניקה ניתן יהיה לאתר פגמים בשבבים אלקטרוניים – על ידי העברת קרן אור דרך השבבים וזיהוי תכונותיו האופטיות של שבב תקין מול חריגות; בתחום האנרגיה נוכל לתכנן תאי שמש ולשפר משמעותית את קליטת האנרגיה הסולרית; וחיישנים מבוססי ננו-חלקיקים מהונדסים, שיותאמו במדויק למולקולות שונות, יוכלו לבצע ניטור סביבתי של גזים רעילים ומולקולות מים באטמוספירה, לגלות מולקולות ביולוגיות, ועוד. ואנחנו מאמינים שזוהי רק ההתחלה..."