חדשות

חוקרים במעבדתה של פרופ' אינה סלוצקי מהפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר ומבית ספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב גילו כי לאחר התאמה כימית, עשויה תרופה קיימת לטרשת נפוצה לסייע גם לחולי אפילפסיה. התגלית המרעישה התקבלה בזכות מחקר שערכו בנושא שמעסיק את עולם הרפואה והמדע כבר למעלה ממאה שנה: מהו המנגנון המווסת את הפעילות המוחית ושומר על יציבותה?  

חידה בת 100: מהו 'התרמוסטט' המאזן את הפעילות המוחית?

מסבירה פרופ' סלוצקי: "כבר בסוף המאה ה-19 החלו מדענים לחפש את המנגנון האחראי על ההומאוסטזיס, יכולתו של הגוף לשמור על סביבה פנימית יציבה, על אף השינויים המתחוללים בסביבה החיצונית. מזה כ-25 שנה בוחן המדע כיצד נשמר האיזון ברשתות עצביות באופן ספציפי. מדובר במנגנון הייצוב ההומאוסטטי, המהווה מעין 'תרמוסטט' של פעילות המערכת העצבית, ודואג להשיבה לנקודת האיזון (set point), לאחר כל אירוע שמגביר או מפחית את פעילותה. אך על אף כל המאמצים שהושקעו בנושא לאורך תקופה כה ארוכה, איש לא גילה עד היום את המנגנון שמווסת את נקודת האיזון עצמה".

"ידוע שהפרת האיזון באזורים שונים במוח מהווה גורם מרכזי במגוון רחב של מחלות מוחיות, בהן אפילפסיה, פרקינסון ואלצהיימר. עם זאת, מרבית המחקרים עד היום התמקדו בפגמים בתהליך הוויסות, ואילו אנו ביקשנו לבחון השערה אחרת: האם ייתכן שהמחלה נובעת מכך שנקודת האיזון עצמה חורגת מהנורמה? במילים אחרות: האם חלק מתהליך המחלה נובע מפגם הגורם לשימור נקודת איזון גבוהה או נמוכה מדי? כדי למצוא מענה התמקדנו במחלת האפילפסיה, המתאפיינת בפעילות יתר של רשתות עצביות באזור ההיפוקמפוס במוח".  

מכיוון שידוע כי קיים קשר הדוק בין תהליכים מטבוליים (חילוף חומרים) לפעילות עצבית, וכי מחלת האפילפסיה מלווה בשינויים משמעותיים בפעילות המטבולית במוח, נעזרו החוקרים במודל ממוחשב למיפוי תהליכים מטבוליים בתאים, שפותח במעבדתו של פרופ' איתן רופין, מהמכונים הלאומיים לבריאות בארה"בה - NIH. החוקר ניר גונן, דוקטורנט במעבדתה של פרופ' סלוצקי, הציב במודל נתונים ממאגרים בינלאומיים של מידע גנטי של חולי אפילפסיה, ולאחר מכן 'כיבה' את פעילותו של כל אחד מהגנים בנפרד, כדי לבחון את השפעתו. המטרה הייתה לענות על השאלה: כיבויו של איזה גן מקרב את התאים ממצב אפילפטי למצב תקין?

ממצא מהפכני: גילוי הגן האחראי על נקודת האיזון של הפעילות המוחית

המודל העלה כי לגן DHODH, המקודד את האנזים DHODH, יש ככל הנראה תפקיד מרכזי במחלת האפילפסיה ובפעילות המוחית המוגברת הקשורה אליה. "אנחנו יודעים שתרופה קיימת לטרשת נפוצה בשם 'טריפלונומיד', מדכאת את פעילות האנזיםDHODH  בתאי הדם של מערכת החיסון. אנחנו בחרנו באותה תרופה כדי לבחון את השפעתה הישירה על תאי המוח," אומרת פרופ' סלוצקי.

הדוקטורנט בועז סטיר, אף הוא ממובילי המחקר, הוסיף את התרופה לתאי מוח בריאים במבחנה, ומצא כי היא אכן מעכבת משמעותית את הפעילות העצבית. בהמשך הוא גילה תופעה מעניינת: אם משאירים את התרופה במבחנה לאורך זמן - העיכוב הופך לקבוע. זאת בניגוד למרבית התרופות, המעכבות את פעילות התאים לזמן מוגבל בלבד, בגלל פיצוי הומאוסטטי שמחזיר את הפעילות לקדמותה, סביב נקודת האיזון ההתחלתית.

"תוצאות אלו רמזו כי יתכן ש-DHODH משפיע על נקודת האיזון עצמה," אומרת פרופ' סלוצקי. ואכן, בדיקה של תגובת התאים במבחנה (לאחר הטיפול בתרופה) למגוון גירויים, העלתה כי פעילותם חוזרת תמיד לנקודת האיזון החדשה, שהפכה לקבועה בהשפעת התרופה. "כלומר, תרופה הפועלת על הDHODH- יכולה 'לתקן' את נקודת האיזון שחרגה מהנורמה, ולהשיבה לרמה תקינה. ממש כמו שאנו משנים את הטמפרטורה בתרמוסטט של מזגן, כדי להביא אותה לרמה הרצויה לנו", היא מסבירה.

^{מימין לשמאל: דניאל זרחין, בועז סטיר, פרופ' אינה סלוצקי, ניר גונן (צילום: רחל סלוצקי)}

בדרך לתרופה חדשה לאפילפסיה

בשלב הבא בחן הדוקטורנט דניאל זרחין את השפעת התרופה, בשני מודלים של אפילפסיה בעכברים: מודל אקוטי, שגורם להתקף אפילפטי מידי, ומודל גנטי-כרוני של תסמונת דרווה, הגורמת לאפילפסיה קשה בילדים ועמידה לרוב התרופות האנטי-אפילפטיות הקיימות היום.

הזרקת התרופה ישירות למוחם של העכברים הובילה לממצאים מעודדים ביותר: בשני המודלים נצפתה חזרה של פעילות המוח למצב תקין, לצד ירידה דרמטית בחומרת ההתקפים האפילפטיים.

לדברי החוקרים, עם התאמה נוספת לתרופה שנבדקה, היא עשויה להוות בסיס לפיתוח תרופות למגוון מחלות נוירולוגיות ונוירו-דגנרטיביות כמו אלצהיימר ופרקינסון, שגם הן, בדומה לאפילפסיה, מתאפיינות בחוסר איזון של הפעילות המוחית.

"גילינו מנגנון חדש האחראי על ויסות הפעילות המוחית בהיפוקמפוס, שעשוי לשמש בסיס לפיתוח תרופות עתידיות יעילות נגד אפילפסיה," מסכמת פרופ' סלוצקי. "תרופות המבוססות על העיקרון החדש עשויות לתת תקווה לכ-30%-40 מחולי האפילפסיה, שאינם מגיבים לטיפולים הקיימים היום, בהם ילדים. במחקר חדש שאנו עורכים כעת, אנחנו בוחנים את יעילות הגישה שלנו לטיפול באלצהיימר."

המחקר הובל על ידי הדוקטורנטים בועז סטיר, ניר גונן ודניאל זרחין ממעבדתה של פרופ' סלוצקי, בשיתוף עם חוקרים נוספים ממעבדתה: ד"ר אנטונלה רוגיארו, רפאלה עצמון, ד"ר נטע גזית, ד"ר גבריאלה בראון, ד"ר סמואל פררה, ד"ר אירנה וורטקין, ד"ר אילנה שפירא, ליאור חיים ומקסים קצנלסון. פרופ' איתן רופין מהמכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב –NIH. עוד השתתפו מעבדותיהם של פרופ' תמר גייגר  וד"ר מורן רובינשטיין מאוניברסיטת תל אביב ושל פרופ' דורי דרדיקמן מהטכניון. מאמר על המחקר פורץ הדרך התפרסם בכתב העת המדעי היוקרתי Neuron.