פיתוח פורץ דרך מאפשר קיטלוג ממוחשב של עשרות אלפי חלקיקים תוך שבריר שנייה

מחקר
פיתוח פורץ דרך מאפשר קיטלוג ממוחשב של עשרות אלפי חלקיקים תוך שבריר שנייה
מה משותף לחלונות ויטראז' צבעוניים בכנסיות עתיקות ולגלימות היעלמות של מבנים ננומטריים? מסתבר שהכל קשור לתחום המדעי המכונה "ננו-פוטוניקה", שעוסק באינטראקציה של אור עם מבנים זעירים ברמה הננומטרית.
"לחלקיקים הננומטריים האלה, שאנו מהנדסים במעבדה, יש במקרים רבים תכונות אופטיות חדשות, שונות מתכונותיהם של החומרים כפי שאנו מכירים אותם בטבע. חומרים מהונדסים כאלה מכונים מטא-חומרים." מסביר ד"ר חיים סוכובסקי מבית הספר לפיזיקה באוניברסיטת תל אביב. "לדוגמה, חלקיקי זהב או כסף יכולים לקבל צבע אחר, כמו אדום או כחול." לדבריו, עובדה זו נוצלה כבר לפני מאות שנים על ידי אמנים שיצרו את חלונות הוויטראז' הצבעוניים בכנסיות ברחבי אירופה: הם נהגו לערבב אבקת כסף בזכוכית מומסת, שהעניקה לתערובת תכונות אופטיות חדשות וזווית פגיעה שונה של האור, וכך השיגו את הצבעים המרהיבים. "מובן שהם לא הבינו אז את ההיבט המדעי של הפעולה, אשר פוענח רק לפני כ-20 שנה."
החוקרים במעבדה לננו-פוטוניקה של ד"ר סוכובסקי מהנדסים מבנים ננומטריים כדי להשיג תכונות רצויות שהוגדרו מראש. אחת התופעות המסקרנות שניתן ליצור בדרך זו נשמעת כמו משהו מספרי פנטזיה בסגנון "הארי פוטר" - 'גלימת היעלמות', שמעלימה לגמרי את המבנה. עם זאת, כפי שמסביר ד"ר מיכאל מרג’ן שהשתתף במחקר, "מלאכת ההינדוס הייתה עד היום מלאכה 'סיזיפית' של ניסוי וטעייה ידניים, שאורכת שבועיים במקרה הטוב. חיפשנו דרכים לזרז את התהליך כדי שהטכנולוגיה תהיה ידידותית וזמינה יותר, הן למטרות מחקר והן ליישומים בתחומים מגוונים."
מפגש פורה בין הפיזיקאים, בהובלת ד"ר חיים סוכובסקי, לבין אנשי מדעי המחשב המתמחים בלמידה עמוקה, בהובלת פרופ' ליאור וולף, הוביל לפריצת הדרך המיוחלת. החוקרים פיתחו יחד שיטה חדשנית, מדויקת ומהירה במיוחד לזיהוי תכונות אופטיות של מבנים ננומטריים. "למידה עמוקה (Deep Learning) היא תחום של למידת מכונה (Machine Learning), שנמצא היום בהתפתחות מואצת," מסביר פרופ' וולף. "מדובר ברשתות נוירונים מלאכותיות בעלות מספר רב של שכבות, אשר מסוגלות ללמוד בצורה יעילה מכמות גדולה מאוד של נתונים, ולהכליל לדוגמאות חדשות, ששונות בצורה מהותית מהדוגמאות שנראו בזמן האימון."
לדבריו, "התחום של אינטיליגנציה מלאכותית נהנה מפריחה מחודשת בשנים האחרונות בזכות התפתחות הלמידה העמוקה. תחומים כגון זיהוי תמונה, זיהוי דיבור, תרגום אוטומטי וכדומה מפותחים היום הרבה יותר מאשר היו רק לפני מספר שנים. סטודנט הכיר ביני לבין ד"ר סוכובסקי, וכמעט מיד יצאנו לבדוק את ההשערה, שבאמצעות למידה עמוקה נוכל לתכנן ביעילות ננו-חלקיקים ולצפות את תכונותיהם האופטיות הייחודיות." במחקר השתתפו גם אחיה נגלר ואורי אריאלי מבית הספר לפיזיקה ואיציק מלכיאל מבית הספר למדעי המחשב. המאמר התפרסם בספטמבר 2018 בכתב העת Light: Science & Applications מקבוצת Nature.
כדי ללמד את הרשת לבצע את הזיהוי המבוקש הזינו החוקרים לתוכה נתונים על 15,000 מבנים גיאומטריים זעירים מוכרים ותכונותיהם האופטיות. הרשת למדה לשייך בין המבנה הגיאומטרי לתכונות, והתוצאות מבטיחות ביותר: במקום עבודה ידנית ממושכת, מתקבלת מהמחשב תשובה מדויקת בתוך מאית השנייה! יתרה מכך, השיטה החדשה פועלת היטב בשני הכיוונים: אם מציגים למחשב רשימת תכונות אופטיות, הוא מתאר מיד את המבנה הזעיר שיספק את התכונות הללו; ואם, לחלופין, מציגים לו מבנה קיים, הוא מפענח מיד את תכונותיו.
"חיברנו בין שני עולמות, ננו-פוטוניקה ולמידה עמוקה, ופיתחנו שיטה חדשה בעלת פוטנציאל יישומי כמעט אינסופי בתחומים רבים," מסכם ד"ר סוכובסקי. "חוקרי סרטן, לדוגמה, יוכלו לתכנן באמצעותה נשאי תרופות זעירים שיזהו במדויק תאים סרטניים בגוף, על פי תכונותיהם האופטיות הייחודיות; בתעשיית האלקטרוניקה ניתן יהיה לאתר פגמים בשבבים אלקטרוניים – על ידי העברת קרן אור דרך השבבים וזיהוי תכונותיו האופטיות של שבב תקין מול חריגות; בתחום האנרגיה נוכל לתכנן תאי שמש ולשפר משמעותית את קליטת האנרגיה הסולרית; וחיישנים מבוססי ננו-חלקיקים מהונדסים, שיותאמו במדויק למולקולות שונות, יוכלו לבצע ניטור סביבתי של גזים רעילים ומולקולות מים באטמוספירה, לגלות מולקולות ביולוגיות, ועוד. ואנחנו מאמינים שזוהי רק ההתחלה..."
מחקר
חוקרים באוניברסיטת תל אביב הצליחו לפתח פלטפורמה לטיפול גנטי יעיל ללא תופעות לוואי
הבעיה העיקרית שמלווה כמעט כל תרופה שאנו נוטלים היא תופעות הלוואי שלה. חוקרים במעבדתו של פרופ' דן פאר, ראש המרכז לחקר הביולוגיה של הסרטן באוניברסיטת תל אביב, הצליחו לפתח פלטפורמה לשיגור מדויק של חומרים גנטיים אל התאים החולים, ללא השפעה על תאים בריאים, ולחסוך מהחולה את אותן תופעות נלוות, שלעתים עלולות לגרום יותר נזק מהמחלה עצמה. המטרה: ליישם את הטיפול גם בבני אדם בתוך שנים אחדות.
באמצעות הפיתוח החדשני ניתן יהיה להוביל חלבונים ספציפיים, שתפקידם להילחם במחלות, ישירות לתאי הגוף החולים, וכך לעזור לגוף החולה להתמודד עם מגוון של מחלות בהן סרטן, דלקות כרוניות ומחלות גנטיות נדירות. המחקר פורץ הדרך, שהתמקד בדלקות מעיים אוטואימוניות כרוניות כמו קרוהן וקוליטיס, בוצע בהובלת הדוקטורנטית נופר וייגה, ובסיוע חוקרים נוספים במעבדתו של פרופ' פאר. מאמר אודותיו התפרסם בכתב העת Nature Communications.
"טיפול גנטי הוא טכנולוגיה רפואית חדשנית, הנעזרת בחומר גנטי כדי לעורר בגוף ייצור של חלבונים שנלחמים במחלה, או לחלופין לדכא ייצור של חלבונים שתומכים בה", מסבירה נופר וייגה. "האתגר המרכזי שעמד בפנינו היה להביא את החומר הגנטי באופן מדויק וספציפי לתאי היעד החולים, מבלי לפגוע בתאים בריאים בסביבה, וכך להימנע מתופעות הלוואי. זו הפלטפורמה עליה אנו עובדים".
לצורך עבודתם נעזרו החוקרים במודלים של עכברים עם מחלות מעיים אוטואימוניות כרוניות, הנגרמות בשל פעילות דלקתית מוגברת של תאים במערכת החיסון. כדי לכוונן את פעילותם של תאי מערכת החיסון שיצאו משליטה, ביקשו החוקרים לשגר אליהם חומר גנטי מסוג mRNA (messenger RNA), שיעורר בהם ייצור של חלבון אנטי דלקתי.
לשם כך "ארזו" החוקרים את מולקולות ה-mRNA בתוך חלקיקים ננומטריים מבוססי מולקולות שומן, הנקשרים לנוגדנים ספציפיים שנפוצים בתאים עם פעילות דלקתית. כך הצליחו להוביל את הטיפול הגנטי בדיוק רב אל היעד המבוקש.
"יתרונם הגדול של נוגדנים כנווטים לנשאים הזעירים הוא הספציפיות הגבוהה שלהם", מסבירה נופר וייגה. "נוגדן הוא חלבון המיוצר על ידי מערכת החיסון במטרה לזהות מולקולה אחת מסוימת, ורק עליה הוא מתביית". במסגרת המחקר החדש הוחדרו הנשאים הזעירים לגופם של העכברים החולים, והתוצאות היו מבטיחות: התסמינים הקשים של מחלות המעיים הדלקתיות פחתו במידה משמעותית.
"הפלטפורמה שפיתחנו מתאימה לטיפול גנטי במגוון גדול מאוד של מחלות, מסרטן ועד מחלות דלקתיות ואוטואימוניות ומחלות גנטיות נדירות, ובכך חשיבותה", מסכם פרופ' פאר. "באמצעותה ניתן לשגר כל חומר גנטי לכל תא בגוף, על פי בחירתנו, ובדרך זו לעכב או לעודד ייצור של חלבונים נבחרים המשפיעים על מהלך המחלה. במחקר שפורסם בקיץ האחרון טיפלנו בדרך זו בהצלחה בעכברים עם סרטן קשרי הלימפה (לימפומה). כעת אנחנו ממשיכים לחקור ולפתח את השיטה ואת שימושיה, ומקווים שבתוך שנים אחדות היא תהיה זמינה גם לטיפול בבני אדם".
מחקר
לידיעת המשתזפים: מדענים מאוניברסיטת תל אביב גילו תהליך מחזורי שמסנכרן בין מנגנוני ההגנה שמתעוררים בעור לאחר חשיפה לשמש
כולנו יודעים אילו נזקים גורמת חשיפה בלתי מבוקרת לשמש. החל מזירוז הזדקנות העור, פגיעה במבנה ה-DNA שלנו, ועד להעלאת הסיכון לסרטן העור. מחקר שנערך לאחרונה בדק דווקא את השפעת תדירות החשיפה של עורנו לקרני ה-UV, ולא את כמות הזמן שבו אנו מבלים בשמש, ומצא שלגוף דרכים משלו להגן על עצמו, אם רק נותנים לו הזדמנות.
סינכרון מדויק של מנגנוני ההגנה
"במהלך האבולוציה, כשהאדם איבד את הפרווה שהגנה על עורו, התפתחו בעור שלנו מנגנוני הגנה טבעיים שמתעוררים בעקבות חשיפה לקרני השמש", מסבירה פרופ' כרמית לוי מהמחלקה לגנטיקה של האדם וביוכימיה בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, מובילת המחקר. "אחד מהם הוא מנגנון הפיגמנטציה, או השיזוף, שיוצר הגנה פיזית-מכאנית על העור. מנגנון נוסף מגייס את מערכת החיסון לתקן נזקי DNA, הנגרמים על ידי קרינת UV ועלולים לגרום להתפתחות סרטן העור".
מדענים רבים בעולם חוקרים את השפעת קרני השמש על עורנו, אך לדברי פרופ' לוי, מרבית המחקרים מתמקדים בתגובות הקשורות לעוצמת החשיפה. פרופ' לוי, יחד עם הדוקטורנטית הגר מלכוב, בחרו ללכת לכיוון אחר, ובדקו את השפעתה של תדירות החשיפה לשמש על הגוף. לשם כך הן חשפו דגימות של עור אדם לקרני UV בעוצמה קבועה (ברמה של שמש קיצית בצהרי היום), אך בתדירויות שונות. חלק מהדגימות נחשפו לשמש בכל יום, חלקן פעם ביומיים, חלקן לסירוגין וכן הלאה. "להפתעתנו גילינו שדווקא חשיפה של פעם ביומיים, ולא חשיפה יומיומית, מאפשרת לגוף להתגונן בצורה הטובה ביותר מפני נזקי השיזוף", אומרת פרופ' לוי. "לאחר שמצאנו שלתדירות החשיפה יש חשיבות רבה חיפשנו הסבר לתופעה".
החוקרים במעבדתה של פרופ' לוי דגמו את העור הנבדק מדי שעה לאחר החשיפה, ואספו נתונים מגוונים על תגובת מערכות ההגנה לחשיפה בתדירויות שונות. בין השאר הם מדדו רמות של חלבונים שונים בעור, רמות פיגמנטציה, RNA ותיקון ה-DNA. הם גילו שחלבונים המבטאים גנים מסוימים מופיעים בעור ברצף מסודר ומסונכרן היטב במהלך 48 השעות שלאחר החשיפה לקרינת UV.
לעלות על הגל
כדי להעמיק את הבנת התהליכים חברו החוקרות מתל אביב לפרופ'-משנה שי שן-אור מהטכניון, אשר יחד עם הסטודנטית איילת אלפרט בנה מודל מתמטי, שהראה כי רמות החלבון מסוג MITF, המצוי בעור ואחראי למנגנוני ההגנה שלו, עולות ויורדות בצורת גל הדועך עם הזמן, ועל ידי כך מפעיל את מנגנוני ההגנה באופן מסונכרן. המודל אומת בניסוי מעבדה.
מכיוון שהתפשטות הגל אורכת 48 שעות, חשיפה נוספת במהלך פרק הזמן הזה משבשת את פעילותו. "דמיינו לעצמכם שזרקתם אבן לתוך אגם והיא יצרה מעגלים מתפשטים של גלים", מסביר פרופ' שן-אור. "אם תזרקו אבן נוספת לפני שהגל הראשון דעך, הגלים שתיצור האבן השנייה ישבשו את התפשטותם של הגלים מהמחזור הראשון. זה בדיוק מה שקורה בעור. חשיפה נוספת לשמש במהלך פעילותו של גל הסנכרון הראשון מפחיתה את יעילות הפעולה של מערכות ההגנה על העור".
"כעת אנחנו מנסים להבין את הסיבה לאורך המחזוריות שגילינו", מסכמת פרופ' לוי. "ייתכן שהיא קשורה להופעתו של ויטמין D הקשור לחשיפה לשמש ומגיע לשיאו כל 48 שעות. בכל מקרה, אנחנו ממליצים לכולם לתת למנגנון הטבעי של הגוף להשלים את פעולתו, כדי להשיג הגנה אופטימלית לאחר חשיפה לשמש".
כיון שהחורף התל אביבי מספק לנו הרבה ימים של שמש, אנחנו ממליצים לכולם להתחיל ולתרגל חשיפה מבוקרת, ועד הקיץ כבר תעלו על הגל.