מחקרים

את המחקר הובילו החוקרים: ד"ר עידו יוסף, ד"ר מורן גורן, רע גלובוס, שחר מולצ'נסקי, ופרופ' אודי קימרון מהפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר באוניברסיטת תל אביב. המחקר התפרסם בכתב העת המדעי היוקרתי Molecular Cell ביוני 2017 ואף הוצג בדף השער שלו.

בקטריופאג' אחד מול חיידקים רבים

"בשנים האחרונות מגייס המדע את יכולות ההנדסה הגנטית כדי להילחם בחיידקים מחוללי מחלות, ביניהם חיידקים שפיתחו עמידות לאנטיביוטיקה, וחזרו להיות אלימים ומסוכנים," מסביר מוביל המחקר, פרופ' אודי קימרון מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל אביב.

"אחת השיטות העיקריות שאנו מפתחים היא שינוי תכונות החיידקים על ידי שינוי ה- DNAשלהם. בדרך זו אנחנו יכולים להעניק לחיידק תכונות שנבחרו על ידנו, ולנטרל תכונות שמזיקות לאדם – כמו יצירת רעלנים, גרימת מחלות ועמידות לאנטיביוטיקה."

כדי להחדירDNA  חדש לתוך החיידקים נעזרים החוקרים לעיתים קרובות באויביהם הטבעיים של החיידקים – נגיפים הקרויים בקטריופאג'ים, בעלי 'ניסיון' של מיליארדי שנות אבולוציה בחדירה לחיידקים. אך לדברי פרופ' קימרון, "ההליך נתקל עד היום בחסם משמעותי: כל בקטריופאג' תוקף באופן ייחודי מספר מצומצם מאוד של סוגי חיידקים. במילים אחרות: כדי להחדיר DNA לחיידק מסוים חייבים החוקרים להשתמש בבקטריופאג' המסוים המותאם לו, דבר המקשה על המחקר, ומצמצם במידה רבה את האפשרויות. אנחנו פיתחנו דרך להרחיב משמעותית את טווח החיידקים המארחים, שהבקטריופאג' יכול להזריק להם את ה-DNA הרצוי."

שינוי הבקטריופאג' מראש ועד זנב

בשלב הראשון הנדסו החוקרים בקטריופאג'ים שהתאימו למטרותיהם. "כל בקטריופאג' מורכב מראש וזנב," מסביר פרופ' קימרון. "הראש מכיל חומר גנטי, והזנב מתביית ומתחבר אל חיידק היעד, ומזריק לתוכו את החומר הגנטי. באמצעים של הנדסה גנטית הצלחנו לשנות את הבקטריופאג'ים מראש ועד זנב. החדרנו לראש את ה-DNA הרצוי לנו - לדוגמה DNA שיגביר את רגישותו של החיידק לאנטיביוטיקה; וחיברנו לכל ראש את הזנב הנכון, שמתחבר לחיידק הנכון." כהוכחה לפוטנציאל הגלום בהליך החדשני של ההכלאות הללו, יצרו החוקרים בקטריופאג' שמסוגל להזריק את ה-DNA הנבחר לעשרה מינים שונים של חיידקים.

בחלקו השני של המחקר ביקשו החוקרים להעצים את יכולתם של בקטריופאג'ים להעבירDNA  לחיידק הנבחר. "נקטנו בשיטה של אבולוציה מואצת בתנאי מעבדה," אומר פרופ' קימרון. "התמקדנו בבקטריופאג'ים שאמנם מעבירים DNA לחיידק, אך ביעילות נמוכה מאוד. במבחנה הפגשנו בין החיידק לבין מיליארדי בקטריופאג'ים בעלי זנבות שונים, ורק אלה שזנבם התאים לחיידק הצליחו להחדיר את ה-DNA. כך נוצרה סלקציה אבולוציונית לטובת הזנבות הללו. כעבור מספר רב של מחזורי סלקציה, יכולנו לייצר בקטריופאג'ים בעלי זנבות שמזריקים DNA לאותו חיידק ביעילות גבוהה."

מסכם פרופ' קימרון: "שינוי ה- DNAשל חיידקים מחוללי מחלות בעזרת בקטריופאג'ים הוא טכנולוגיה מבטיחה במאבק המתמשך למיגורן של מחלות רבות. בין היתר עשויה הטכנולוגיה לסייע בהשבת הרגישות לאנטיביוטיקה בחיידקים שפיתחו עמידות לתרופות נפוצות. אנחנו מאמינים שהפיתוח שלנו יתרום תרומה משמעותית להתקדמות המחקר בכיוון זה, ועשוי בעתיד לשמש בסיס לתרופות חדשניות."

המחקר ממומן על ידי קרן מומנטום של חברת רמות, חברת המסחור של אוניברסיטת תל אביב, שהוקמה לצורך מימון מחקרים פורצי דרך. הפרויקט אותר לפני כשנתיים בשלב ראשוני וקיבל מימון בהיקף של כ-700 אלף דולר עד כה. מימון זה, שהינו נדיר בהיקפו באקלים האקדמי, איפשר את פיתוח המחקר לשלבים מתקדמים אלו.

את המחקר ערך ד"ר ין לו (Yin Lu) בהנחיית פרופ' שמואל מרקו, ראש בית הספר למדעי כדור הארץ באוניברסיטת תל אביב, יחד עם הארכיאולוג פרופ' דני נדל והגיאולוג ד"ר ניקולס וולדמן מאוניברסיטת חיפה. תוצאות המחקר התפרסמו לאחרונה בכתב העת היוקרתי Global and Planetary Change.

יורדים לעומקו של ים המלח

"קידוח העומק נעשה במטרה לתעד את השינויים הסביבתיים שחלו באזור במהלך 200 אלף השנים האחרונות", אומר פרופ' מרקו. "לאחר הקידוח, שהגיע לעומק של 460 מטרים מתחת לקרקעית ים המלח, הוצאנו צינור שקוף עמוס בחומרים שהצטברו לאורך השנים על קרקעית האגם. חומרים אלו נחקרו ביסודיות לפי השכבות הדקיקות שהצטברו בקרקעית ותוך ניתוחים גיאו-כימיים מורכבים, המשלימים זה את זה. הצלחת המחקר מדגימה את היתרונות בשיתוף פעולה אינטרדיסציפלינרי בין מדעי הטבע לארכיאולוגיה".

קטע מהקידוח: החלק העליון של התמונה שנראה כהה יותר, מעיד על אספקת סחף בכמות גדולה, הנגרמת כתוצאה מהשפעת האדם, לעומת החלק התחתון הבהיר יותר - שם האדם עוד לא פיתח חקלאות ולא ביית בעלי חיים (לפני 11,500 שנה).

שילוב בין גיאולוגיה וארכיאולוגיה

בבחינה מדוקדקת של תכולת הסחף השנתי לקרקעית ים המלח לאורך השנים, החוקרים מצאו גידול בכמות הסחף שהגיע בשיטפונות לים המלח לפני 11,500 שנה. כמות הסחף גדלה באופן דרמטי יחסית לאלפי השנים קודם לכן, ונשארה גבוהה מאוד מאז.

"הממצאים הגיאולוגיים הושוו לממצאים ארכיאולוגיים מאגן ההיקוות של ים המלח", מסביר פרופ' מרקו. "המחקר הארכיאולוגי מלמד שבזמן הזה האדם התחיל להתיישב בכפרים גדולים, תוך כדי מעבר מציד ולקט לכלכלה המבוססת על חקלאות, הלא היא המהפכה הנאוליתית, המוכרת גם בשם המהפכה החקלאית".

להבין את העבר כדי לשמור על העתיד

החוקרים מייחסים את הגידול בכמות הסחף למהפכה החקלאית, כאשר, לראשונה בתולדות האדם, כפרים גדולים נבנו ברחבי המזרח התיכון. הגידול בסחף לים המלח מהווה עדות מוחשית להשפעת הכפרים החקלאיים על הסביבה הטבעית: השינויים שהתחוללו בעקבות הפיכת שטחים טבעיים לשדות חקלאיים, כריתת עצים רבים על מנת להשתמש בהם כחומר גלם לבניין, ושריפת יערות על מנת להפוך אותם למרחבי עשב המאפשרים מרעה של בעלי חיים מבויתים כגון צאן, בקר וחזירים.

"כל השינויים האלה גרמו לפני השטח להיות פגיעים יותר לסחיפה. הגשמים הובילו יותר סחף מדרונות לאגן ים המלח מאשר בתקופה שלפני המעבר ליישובי קבע ולחקלאות. המעבר לחקלאות התרחש בתקופה בינקרחונית, לאחר תקופת הקרח האחרונה שהתקיימה מלפני כ-110 אלף שנה עד לפני כ-20 אלף שנה. הקידוח העמוק בים המלח מאפשר השוואה עם התקופה הבינקרחונית שקדמה לתקופת הקרח האחרונה. ניכר שבתקופה הבינקרחונית הקודמת, מלפני כ-130 אלף עד כ-110 אלף שנה לפני זמננו, כמות הסחף שהצטברה בקרקעית האגם הייתה קטנה בהרבה יחסית לתקופה שבה האדם פיתח חקלאות וביית בעלי חיים, ולכן אנו מייחסים את העלייה הגדולה בסחף לשינוי המהותי בדגמי היישוב של האדם – ולא רק לשינוי האקלימי".

לדברי פרופ' מרקו, חקר השפעת האדם על סביבתו בעבר קריטי להבנת ההשפעה שלנו על הסביבה בהווה. "המחקרים הללו קריטיים להבנת התרומה האנושית להתחממות כדור הארץ ולצעדים שעל האנושות לנקוט על מנת להבטיח שהדורות הבאים יוכלו לחיות כאן. לכן אנחנו ממשיכים את המחקר שלנו, בין היתר על ידי שיחזור מערכות מזג האוויר והשינויים שחלו בהן עם מעבר כדור הארץ בין תקופות קרח לתקופות בינקרחוניות".

את המחקר ערך צוות חוקרים מאוניברסיטת תל אביב בהובלת ד"ר רן ברזילי ופרופ' דניאל אופן מהפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר. צוות המחקר כלל גם את פרופ' אינה סלוצקי ותלמידת המחקר הדר סגל גביש, גם הן מהפקולטה לרפואה, פרופ' אברהם ויצמן מהמרכז לבריאות הנפש גהה ופרופ' אקירה סאווה מאוניברסיטת ג'ונס הופקינס בבולטימור.

"סכיזופרניה היא מחלה חמורה שמתפרצת בגיל ההתבגרות, כנראה על רקע גנטי ופגיעה סביבתית", מסביר פרופ' אופן, מומחה לגנטיקה מולקולרית של האדם וביוכימיה. "לצערנו, מכלול הגנים שעלולים לעורר את מחלת הסכיזופרניה עדיין לא ברור, אולם ידוע על מספר גנים שמוטציה בהם עשויה להעלות את רמת הסיכון להתפרצות המחלה. אחד מאותם גנים נקראDISC-1 . במחקרנו הנוכחי בדקנו האם השימוש ב-THC, החומר הפעיל בקנאביס, עלול להקדים את התפרצות המחלה או להחמיר אותה".

במחקר נבדקו עכברים צעירים בעלי הגן הפגום  ,DISC-1שידוע שכאשר מתחוללת בו המוטציה - המחלה עלולה להתעורר. העכברים טופלו במשך מספר ימים בחומר הפעיל בקנאביס (THC) ועברו מבחנים התנהגותיים וביוכימיים. במקביל עקבו החוקרים אחר עכברים בריאים שטופלו גם הם בחומר הפעיל THC. 

החוקרים בדקו האם העכברים עם הגן הפגום, שמייצגים את האוכלוסייה בעלת הנטייה הגנטית למחלה, יגיבו אחרת לטיפול ב-THC. הדר סגל גביש, שביצעה את עבודת המחקר כחלק מעבודת הדוקטורט שלה, מסבירה: "בקרב אותם עכברים צעירים עם הגן פגום שנחשפו ל-THC ראינו עלייה משמעותית בסימנים ההתנהגותיים הקשורים לסכיזופרניה, כולל פגיעה בתפקודים מוחיים. ממחקרים אחרים שנעשו בחולים, אנחנו יודעים שגיל ההתבגרות היא התקופה הקריטית להתפרצות המחלה. במחקר החדש מצאנו שבגיל צעיר, השילוב של נטייה גנטית לסכיזופרניה ושימוש ב-THC מחמיר את סימני המחלה".

תוצאות המחקר: נורת אזהרה לשימוש בקנאביס

לדברי ד"ר ברזילי, המשמש גם כפסיכיאטר ילדים ונוער בגהה, המחקר החדש מאשש תצפיות קליניות. "כמי שעובד עם בני נוער, אני רואה הרבה מאוד צעירים בגילאי 25-15 שהמחלה התפרצה אצלם בסמיכות זמנים לשימוש בקנאביס או בקנאביס סינתטי. במחקר הראנו בצורה ברורה שהמחלה לא מתפרצת רק בעקבות נטייה גנטית, אלא להתנהגות שלנו ולנסיבות החיים יש תרומה מכרעת. יש צעירים בעלי פרופיל גנטי מסוים שיכולים לחיות עד 120 בשלום, אבל אם אותם צעירים ייחשפו למריחואנה, לחשיש או ל'נייס גאי', הסיכוי שמחלת הסכיזופרניה תתפרץ אצלם גבוה מאוד. מדובר בנורת אזהרה לגבי השימוש בקנאביס בצורה לא מבוקרת על רקע מגמות הלגליזציה בישראל ובעולם. מבלי להפחית כלל מההיבטים החיוביים של קנאביס – למשל, בטיפול בכאבים כרוניים בקרב מבוגרים – עלינו להיזהר עם חשיפת צעירים בריאים-לכאורה לTHC-".

אמנם המנגנון הביולוגי שזיהו החוקרים יכול לשמש בעתיד למניעת נזקי הקנאביס בקרב בני נוער המועדים גנטית לסכיזופרניה, אך ד"ר ברזילי מעריך שייקח עוד זמן עד שזה יקרה: "אני מציע, כפסיכיאטר, הן לצעירים והן לרשויות, לנקוט במשנה זהירות. צעירים שיש להם עבר משפחתי של מחלות פסיכיאטריות, או צעירים שהגיבו בעבר בצורה קשה וחריגה לסמים, משחקים באש כשהם משתמשים בקנאביס".

כעת, גילו חוקרים מאוניברסיטת תל אביב שעמידות לאינסולין תורמת גם לירידה קוגניטיבית מואצת כעבור 20 שנה. המחקר פורץ הדרך הוא חלק מעבודת הדוקטורט של מירי לוצקי, בהנחייתם של פרופ' אורי גולדבורט ופרופ' דוד טנה מבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר באוניברסיטת תל אביב. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת Journal of Alzheimer’s Disease.

פתח לטיפול התנהגותי ותרופתי

"מצאנו שאנשים עם עמידות לאינסולין, עם או בלי סוכרת, נמצאים בסיכון מוגבר לדעיכה קוגניטיבית מואצת כעבור שני עשורים", אומר פרופ' טנה מצוות החוקרים. "הפגיעה הקוגניטיבית היא בעיקר בתחום הזיכרון ובתחום התפקודים הניהוליים. מדובר בממצאים חשובים מאוד, המהווים פתח לאפשרות של טיפול התנהגותי ותרופתי מונע בכדי לשמר את התפקוד הקוגניטיבי ולמנוע התפתחות של דמנציה".

לפריצת הדרך הגיעו החוקרים לאחר שעקבו אחר קבוצה של כ-500 חולים במחלות לב, והעריכו את עמידותם לאינסולין בעזרת מדד שנקרא Homeostasis Model Assessment, או HOMA, שמודד את רמות האינסולין והגלוקוז בדם בזמן צום. בשורה של מבחנים ממוחשבים העריכו החוקרים את רמת התפקודים הקוגניטיביים של החולים, ומצאו שהנבדקים ברבעון העליון במדד HOMA נמצאו בסיכון מוגבר לירידה קוגניטיבית מואצת – 20 שנה אחר כך.

"התוצאות הללו מחזקות את הצורך להעמיק ולחקור את ההשפעה של פעילות גופנית, דיאטה ותרופות שמפחיתות את ההתנגדות לאינסולין על דמנציה", מסביר פרופ' טנה. "במקביל לכך, אנחנו ממשיכים לחקור את המנגנונים הביולוגיים השונים, הווסקולאריים (הקשורים לכלי הדם והלב) והלא-וסקולאריים, שדרכם העמידות לאינסולין פוגעת בקוגניציה".

"אם ברצונך למנוע עמידות לאינסולין ולהגן על המוח שלך לעת זקנה", הוסיף פרופ' טנה, "התעמל, שמור על דיאטה מאוזנת ובריאה והקפד על משקל הגוף שלך. ואם אתה כבר לוקה בטרום-סוכרת – כלומר רמות גלוקוז בדם שלך גבוהות מהרגיל, מבלי שייחשבו עדיין לסוכרת – העצות הללו חשובות לך במיוחד".

חוקרים במחלקה לזואולוגיה של אוניברסיטת תל אביב חשפו את מנגנון ההמראה של כנימת עש הטבק - יצור זעיר, שגודל גופו כמילימטר, והוא מוכר יותר כמזיק הפוגע במגוון גידולים חקלאיים. הם מצאו שהכנימה משגרת את עצמה לאוויר במהירות עצומה, ואחר כך מתייצבת בעוד כנפיה מקופלות, באמצעות התנגדות האוויר של משטחי קצות הכנפיים. הגילוי עשוי לסייע למהנדסי תעופה לפתח בעתיד כלי טיס זעירים בעלי מנגנון המראה ייחודי ויעיל.

החוכמה של הטבע

"בשנים האחרונות גוברת בעולם מגמה של שיתופי פעולה בין ביולוגים למהנדסים, במטרה ללמוד מחוכמתו של הטבע, ולפתח כלים לשירות האדם הנסמכים על מיליוני שנות אבולוציה בעולם החי," מסביר ד"ר גל ריבק, שהוביל את המחקר אודות המראת הכנימות, בסיועו של הסטודנט איל דפני. "במעבדה שלי אנחנו מתמקדים בתחום הביומכניקה של התעופה בבעלי חיים. בין היתר אנו מנסים לברר כיצד משפיע גודל גופו של בעל החיים על האווירודינמיקה שלו, ואיך ניתן לחקות יצורים מעופפים כדי לתכנן כלי טיס טובים יותר. במחקרנו האחרון התבוננו בכנימת עש הטבק, וגילינו מנגנון המראה ייחודי: הכנימה מצליחה להמריא ולייצב את עצמה באוויר - עוד לפני שהוא פורשת כנפיים."

החוקרים צילמו את הכנימות במצלמות וידאו מיוחדות שמצלמות 3000-2000 תמונות בשנייה, ואחר כך צפו בתמונות במהירות איטית פי 50 מהתהליך המקורי - שנמשך פחות מ-12 אלפיות השנייה. "ראינו שבניגוד לרבים מבעלי הכנף שאנו מכירים, הכנימה אינה ממריאה על ידי פרישת ונפנוף הכנפיים." אומר ד"ר ריבק. "ראשית היא דורכת מעין 'קפיץ ביולוגי', ומשגרת את עצמה כלפי מעלה בכוח אדיר ובתאוצה עצומה (פי 34 מתאוצת הכבידה). השיגור מערער את יציבות הכנימה, וגופה מתחילה להתגלגל באוויר, אך היא מצליחה לעצור את תנועת הגלגול באופן כמעט מיידי - כאשר כנפיה עדיין מקופלות וצמודות לגוף."

על קצות הכנפיים

כדי לחשוף את סוד ההמראה וההתייצבות של הכנימה בנו החוקרים מודל ממוחשב של גוף הכנימה והאווירודינמיקה שלה. המודל הראה כי הכנימה נעזרת בהתנגדות האוויר כדי להתייצב, ושהאיבר האחראי להתייצבות הוא קצות הכנפיים. "גילינו שכשהכנפיים מקופלות לצדי הגוף, מחצית משטחן בולט מעבר לאורכו של הגוף, וששטח הכנף הבולט מייצר התנגדות אוויר שעוצרת את תנועת הגלגול," אומר ד"ר ריבק. "למעשה, מנגנון הייצוב הוא אוטומטי: הכנימה אינה צריכה לעשות דבר כדי להפעילו, שכן הוא מובנה מלכתחילה לתוך כנפיה." כדי לאשש את ממצאי המודל, בחנו החוקרים כנימות במעבדה, ומצאו כי אכן, כנימות שקצות כנפיהן קוצצו אינן מצליחות להתייצב באוויר, וממשיכות להתגלגל.

"לממצאים שלנו עשויה להיות משמעות רבה עבור מהנדסי התעופה, השואפים לפתח מעופפים מלאכותיים זעירים למטרות שנות,"  מסכם ד"ר ריבק. "אנו סבורים שעל ידי חיקוי כנימת עש הטבק נוכל לתכנן מנגנוני המראה וייצוב יעילים הרבה יותר מאלה הקיימים היום."

המחקר, שהתפרסם בכתב העת Journal of Experimental Biology , הוצג בכנס מיוחד שנערך בתחילת השבוע בכפר בלום ושעסק בחיבור בין מכניקה לפיזיולוגיה בבעלי חיים מעופפים. הכנס אורגן ביוזמתו של ד"ר גל ריבק מאוניברסיטת תל אביב, בשיתוף עם חוקרים מאוניברסיטת חיפה ומאוניברסיטת בן-גוריון, והשתתפו בו 18 מדענים מובילים (12 ביולוגים ו-6 פיסיקאים ומהנדסי אווירונאוטיקה), ביניהם ארבעה מאוניברסיטת תל אביב, ושבעה מאוניברסיטאות מובילות בעולם - ארה"ב, גרמניה, קנדה והודו.