מחקרים

אז איך מגלים שתאים שעיקר טיפולם הוא בכלל בזיהומים ובתולעי מעיים, יכולים לקטול תאים סרטניים? "אאוזינופילים הם תאי דם לבנים של מערכת החיסון, שמפרישים חלבוני הרס חזקים. תפקידם באבולוציה הוא להילחם בטפילים. אך בעולם המערבי המודרני, כשההיגיינה גבוהה והטפילים מעטים, הם הופכים תכופות לגורם שלילי, שמחולל אלרגיות ואסתמה" מסביר פרופ' מוניץ מהמחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה קלינית בבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר אוניברסיטת תל אביב, שבמעבדתו נערך המחקר פורץ הדרך.

פרופ' מוניץ והצוות שלו חיפשו דרך להפנות את כוחות-העל של האאוזינופילים הקטלניים למטרות טובות. "סברנו שיכולתם האגרסיבית של האאוזינופילים עשויה להוות גורם חיובי, במידה וההרס שהם זורעים מופנה כלפי תאים סרטניים. לכן ביקשנו לחקור את הקשר שלהם לסרטן – היבט שכמעט ולא נחקר עד היום". המחקר בוצע על ידי הדוקטורנטית הדר רייכמן ממעבדתו של פרופ' מוניץ, בשיתוף עם מחלקת הגסטרו בבית החולים איכילוב, והתפרסם לאחרונה בכתב העת Cancer Immunology Research.

כל המרבה באאוזינופילים – הרי זה משובח

לדברי פרופ' מוניץ, האאוזינופילים מרוכזים בעיקר ברקמות ריריות בגוף שבאות במגע עם העולם החיצון, כמו מערכת הנשימה, מערכת העיכול ומערכות השתן והמין. המאגר הגדול ביותר שלהם מצוי במערכת העיכול, ולכן החליטו החוקרים להתרכז בסרטן המעי הגס.

בשלב הראשון הם נטלו דגימות מגידולים של 275 חולים, ובדקו אם יש קשר בין מספר האאוזינופילים בגידול לבין דרגת החומרה של המחלה. "גילינו שככל שיש בגידול יותר אאוזינופילים, כך פוחתת חומרת המחלה", אומר פרופ' מוניץ ומסביר "כעת, כדי לברר אם משמעות הדבר היא שהאאוזינופילים נלחמים ופוגעים בסרטן, חקרנו מודלים שונים של סרטן המעי הגס בעכברים".

"ראשית מצאנו שהסביבה הסרטנית מזמינה אליה את התאים הללו, והם מסוגלים ממש להסתנן לתוך הגידולים ואף לחיות בתוכם במשך זמן רב. גילינו גם שעכברים שהונדסו כך שאין להם כלל אאוזינופילים, פיתחו מספר גדול בהרבה של גידולים מעכברים בעלי אאוזינופילים, ומתו תוך זמן קצר יותר ולהיפך. מסקנתנו מהניסוי הייתה שלאאוזינופילים יש תפקיד בבלימת התקדמותו של סרטן המעי הגס".

^{אאוזינופילים בדרך לאתר נגוע}

יכולת מוכחת לחסל תאים סרטניים

בשלב הבא של המחקר נלקחו אאוזינופילים מבני אדם ומעכברים והוכנסו למבחנות יחד עם דגימות של תאים סרטניים. בשלב זה התברר שהנחת המחקר הייתה נכונה - האאוזינופילים אכן הצליחו להשמיד את תאי הסרטן. החוקרים גילו עוד משהו מעניין – שניתן לזהות אאוזינופילים שנלקחו מגידולים סרטניים בעזרת חתימה גנטית ייחודית, המעידה על פעילות מוגברת.

"המשמעות היא, ככל הנראה, שהאאוזינופילים הנמצאים בגידול מגיבים לחומרים הנמצאים בסביבתם, ואלו גורמים להם להפריש כמות גדולה במיוחד של חלבונים המסוגלים להרוג תאי סרטן", אומר פרופ' מוניץ. "באנליזה מדוקדקת של האאוזינופילים גילינו שהם מגיבים במיוחד לחלבון בשם אינטרפרון גמא, והסקנו שהוא כנראה האחראי להגברת פעילותם. ואכן, הוספת אינטרפרון גמא למבחנות העצימה מאוד את פעילות ההרג של האאוזינופילים אל מול התאים הסרטניים". 

הסבה מקצועית

בישראל מאובחנים מדי שנה כ-3,200 חולות וחולים בסרטן המעי הגס, ופרופ' מוניץ מקווה שבעזרת התגלית החדשה העתיד שלהם יהיה אופטימי יותר. "למעשה גילינו יעד חדש לטיפולי אימונותרפיה לחולי סרטן בעזרת האאוזינופילים. אנחנו מקווים שהמחקר שלנו ישמש תשתית לפיתוח תרופות במספר גישות שונות: חומרים שיגייסו יותר אאוזינופילים אל סביבת הגידול, חומרים שיגבירו את פעילותם של האאוזינופילים שכבר נמצאים בסביבת הגידול, וכן טיפולים משולבים שיחברו בין אאוזינופילים לתאי T, ובכך יחזקו את יעילות הטיפול. במעבדה שלי אנחנו עובדים כעת על כל ההיבטים הללו, ומנסים, בין היתר, לזהות את החלבון המסוים המופרש על ידי האאוזינופילים, שהורג את הסרטן".

"כמובן שהמחקר הזה פתח בפנינו עולם שלם ונסתר שהיינו מעוניינים לצלול לתוכו ולחקור. לדוגמא: האם אאוזינופילים מסוגלים גם להרוג סוגי סרטן שונים? מהם המנגנונים שמבקרים את פעילותם? האם הם מתנהגים באופן דומה כנגד כל סוגי הסרטן או רק נגד סוגי סרטן ספציפיים? מה מאפיין את החולים שיש להם אאוזינופילים בגידול לעומת אלו שאין להם? האם אנחנו מסוגלים לרתום את האאוזינופילים בכדי להילחם בגידולים כאסטרטגיה טיפולית?"

החלום: טיפול לחולי סרטן המבוסס על גיוס אאוזינופילים

לשאלה על השינויים העתידיים בתחום המחקר עונה פרופ' מוניץ: "אני חושב שאנחנו נמצאים בעידן מרתק מבחינת התפתחות הרפואה. זהו עידן בו הטכנולוגיה פוגשת אותנו בכל מקום, ואחד הממשקים המשמעותיים ביותר למפגש שכזה הוא עולם הרפואה. היום ישנה הבנה כי מחלות שבעבר הגדרנו כ״יישות״ אחת עשויות להתנהג באופן שונה לגמרי אצל כל אחד. הדבר הזה מעורר את הצורך להבין מצד אחד את ההטרוגניות של מחלות, ומצד שני להבין כי כוחן של תרופות ״גנריות״ שאינן מותאמות אישית, הוא מוגבל".

"בעתיד אנחנו נראה שיטות מגוונות, בהן ריצוף גנטי, איפיון המיקרוביום ועוד לפילוח אוכלוסיות של חולים, אשר יאפשר לרופאים להתאים תרופות באופן פרטני. בנוסף, אני מעריך כי בעתיד יהיו טכנולוגיות אשר יאפשרו זיהוי מוקדם של מחלות ומניעתן מבעוד מועד על ידי סריקה של סמנים ביולוגיים שונים. אני סבור כי יושקעו מאמצים ב״חינוך״ הציבור והרופאים לנצל טכנולוגיות שכבר קיימות על מנת לזהות מחלות בשלב מוקדם יותר או חינוך לאורח חיים בריא יותר".

"החלום שלי הוא שנצליח לפתח טיפול לחולי סרטן אשר מבוסס בעיקרו על גיוסם של אאוזינופילים לסביבה הסרטנית וניצול היכולות שלהם להרוג תאי סרטניים," מסכם פרופ' מוניץ.

"חורים שחורים ענקיים, שכבדים פי מיליון ועד פי מיליארד מהשמש שלנו, שוכנים במרכזן של רוב הגלקסיות ביקום," מסביר ד"ר טרכטנברוט, שיחד עם ד"ר יאיר הרכבי וקבוצת החוקרים שלהם מהחוג לאסטרופיזיקה בבית הספר לפיזיקה ולאסטרונומיה ע"ש ריימונד ובברלי סאקלר גילו מנגנון חדש לחלוטין, האחראי לגדילה מואצת של חורי ענק שחורים.  

"במרכז גלקסיית שביל החלב שבה אנחנו חיים למשל, שוכן חור שחור ענק בעל מסה של 4 מיליון מסות שמש. למרות שכיחותם, עד היום עדיין לא היה ברור כיצד חורים שחורים כאלו גדלים למסות כל כך גדולות. ייתכן שהממצאים החדשים יכולים להסביר איך זה קורה". מחקרם המשותף עם פרופ' חגי נצר, גם הוא מהחוג לאסטרופיזיקה, יחד עם צוות חוקרים מרחבי העולם (ארה"ב, צ'ילה, פולין ואנגליה) התפרסם בכתב העת Nature Astronomy.

ללכת בעקבות האור

"בעבר זוהו מספר אירועים דרמטיים בהם חורים שחורים 'בולעים' כוכב או חומר אחר הנמצא בסביבתם, וגדלים בדרך זו", מסביר ד"ר הרכבי ומוסיף "כשצפינו באירוע האסטרונומי בעל השם הקליט AT 2017bgt, שנצפה בשנת 2017, נתנו תחילה גם לו את הפרשנות הזו, אך נתונים שונים גרמו לנו לחשוד שהפעם מדובר בתהליך שונה ובלתי מוכר" .

החוקרים עקבו אחר האירוע במשך למעלה משנה בעזרת טלסקופים שונים, על הקרקע ובחלל, כולל הטלסקופ החדש NICER, שמותקן בתחנת החלל הבינלאומית, והטלסקופ האולטרה-סגול שעל גבי הלוויין Swift, וביססו את ההנחה שהוא אינו דומה לשום דבר שנצפה בעבר.

הרמז הראשון לחריגותו של האירוע היה רכיב אור נוסף, שנראה כמעין קווי פליטה עשויים יוני חמצן, חנקן והליום, ואינו אופייני לאירועים מוכרים של בליעת כוכבים. תצפיות אלה של החוקרים תאמו לתחזיות תיאורטיות של פרופ' נצר. "עוד בשנות ה-80 חזינו תהליך שבו חור שחור בולע גז שנמצא בסביבתו ויכול להוביל לרכיבי האור שנצפו. המחקר החדש מהווה את הגילוי הראשון של התהליך בפועל," מסביר נצר.

עוד הם גילו כי עוצמת הקרינה הבוקעת מסביבת החור השחור גדלה פי יותר מ-50 בתוך זמן קצר ביותר - ככל הנראה חודשים ספורים בלבד.

המנגנון לקצב גידול מואץ - ביסים גדולים

לאחרונה זיהתה קבוצת החוקרים שני אירועים נוספים בהם חורים שחורים נראים כ"נדלקים", תוך שהם פולטים אור באופן דומה לזה שנצפה באירוע AT 2017bgt. שלושת האירועים מהווים סוג חדש ומסקרן של 'הזנה' מואצת של חורים שחורים, באופן שלא היה מוכר קודם.

"אנחנו עדיין לא בטוחים מה גורם לחורים השחורים האלה להאיץ את קצב הגידול שלהם באופן דרמטי ופתאומי כל כך", אומר ד"ר טרכטנברוט. "ישנם מנגנונים רבים להאצת קצב הגידול של חורים שחורים, אבל רובם מתרחשים על פני תקופות ארוכות הרבה יותר".

כעת משיקים החוקרים פרויקט שמטרתו לגלות עוד אירועים כאלו ולעקוב אחריהם בעזרת מספר רב של טלסקופים. "רק כך נוכל למפות את מכלול הדרכים בהן חורים שחורים בולעים חומר, להבין מה מעורר אותם לעשות זאת ואולי לפתור סוף סוף את חידת היווצרותן של 'המפלצות' האלה, השוכנות במרכזי גלקסיות״, מסכם ד"ר הרכבי.

במחקר שנערך במעבדתה של פרופ' נועה שנקר מבית הספר לזואולוגיה של אוניברסיטת תל אביב ומוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט נדגמו חסרי חוליות מסוג איצטלנים מתשעה אתרים לאורך חופי ישראל, בים התיכון ובמפרץ אילת. בדגימות מכל החופים נמצאו בגופם של האיצטלנים חלקיקי מיקרו-פלסטיק שגודלם קטן מחמישה מילימטרים, ובבעלי חיים ממי חופים רבים נמצאו גם כימיקלים מסוג פתאלטים, שמשמשים את תעשיית הפלסטיק ועלולים לגרום למגוון נזקים כולל שיבושים הורמונליים. המחקר, בהובלת הדוקטורנטית גל ורד מבית הספר לזואולוגיה, ובשיתוף פרופ' דרור אבישר ואביב קפלן מבית הספר לסביבה ומדעי כדור הארץ ע"ש פורטר, התפרסם בכתב העת Marine Pollution Bulletin.

"בסביבה הימית מתפרקים מוצרי הפלסטיק לחלקיקים זעירים המכונים מיקרו-פלסטיק, שגודלם נע מכמה עשרות מיקרונים (מיקרון = מיליונית המטר) ועד חמישה מילימטרים, כך שאת רובם לא ניתן לראותם בעין," מסבירה פרופ' שנקר. "בנוסף, הם משחררים למים כימיקלים שונים המשמשים את תעשיית הפלסטיק להקניית מגוון תכונות למוצריה – כמו גמישות, חוזק, צבע ועוד, אך עלולים לגרום נזקים שונים וקשים ליצורים חיים, כמו למשל שיבושים הורמונליים. אנחנו ביקשנו לבחון את רמת זיהום הפלסטיק שמגיעה לחיות ימיות לאורך חופי ישראל, ומכאן להסיק לגבי חומרת הזיהום במים." 

לראשונה בעולם במחקר מסוג זה נעזרו החוקרים בבעל חיים חסר חוליות בשם איצטלן, שנפוץ בכל בתי הגידול הימיים בעולם, ומתאים במיוחד למחקר מסוג זה: זהו בעל חיים ישיב שנצמד לסלע ואינו זז ממקומו כל ימי חייו. הוא ניזון על ידי סינון של עשרות ליטרים של מי ים מדי יום, וכשהמים מזוהמים, מצטברים בגופו גם המזהמים. לכן בדיקה של איצטלנים שנלקחו מחוף מסוים נותנת תמונה אמינה ביותר על מצב הזיהום ורמת הבריאות הסביבתית באותו אתר. במונחים מדעיים מהווים האיצטלנים סמנים ביולוגיים של איכות הסביבה הימית. בנוסף, קבוצה זו של חסרי חוליות היא הקרובה ביותר מבחינה אבולוציונית לחולייתנים (דוגמת בני האדם), ולכן היא מהווה מערכת מודל נפוצה למחקר.

פסולת פלסטיק על גבי מלפפון ים בשונית האלמוגים באילת (צילום: גיארמו בן-נעים אנדרסון)

תוצאות מדאיגות בחופי הרחצה האהובים

לצורך המחקר דגמו החוקרים איצטלנים מתשעה אתרים שונים, בהם נמלים, חופי רחצה ושמורות טבע. שבעה מהאתרים פרוסים לאורך חוף הים התיכון, מצפון עד דרום: שמורת אכזיב, נמל עכו, מכמורת, הרצליה, בת ים, הפארק הלאומי פלמחים והפארק הלאומי אשקלון; ושניים נמצאים בים סוף: המרינה באילת וריף הדולפינים. לאחר מכן הם בדקו במעבדה את כמות חלקיקי המיקרו-פלסטיק בכל פרט; בנוסף, באמצעות שיטת אנליזה כימית חדשה ומדויקת ביותר, שפותחה במרכז לחקר המים בראשות פרופ' אבישר, הם חיפשו באיצטלנים שרידים של תוספי פלסטיק מסוג פתאלטים המעניקים גמישות למוצרים, ועלולים לגרום לשיבושים הורמונליים ולמגוון נזקים אחרים אצל בעלי חיים ובני אדם. והתוצאות צריכות להדאיג את כולנו.

"בכל האתרים שבדקנו מצאנו איצטלנים עם חלקיקי מיקרו-פלסטיק, ובמרבית האתרים מצאנו גם תוספים תעשייתיים מסוג פתאלטים," אומרת החוקרת גל ורד. "חשוב לציין שלא תמיד נמצא קשר ברור בין ייעודו של החוף (נמל, חוף רחצה, פארק לאומי), ורמת הזיהום הגלויה לעין, לבין הממצאים שלנו. לדוגמה: בהשוואה בין שני חופי רחצה קרובים, בעלי רמת ניקיון דומה לכאורה, נמצא באחד ריכוז גבוה של פתאלטים, בעוד שבשני כמעט שלא היו פתאלטים כלל. ריף הדולפינים באילת הצטיין בהיעדר כמעט מוחלט של תוספי פלסטיק, אך לעומת זאת, הצטערנו לגלות רמות גבוהות של תוספי פלסטיק בחופי רחצה שרבים מאיתנו נוהגים לפקוד עם ילדינו."

"המחקר שלנו מדליק נורה אדומה לכל הציבור בישראל," מסכמת פרופ' שנקר. "גם אם לא תמיד ניתן לראות זאת בעין, הממצאים מראים שהחופים שלנו מזוהמים במיקרו-פלסטיק ובכימיקלים שמקורם במוצרי פלסטיק. פלסטיק הוא חומר שיצר האדם לשימושו, והוא נמצא בשימוש רחב ביותר, אך הוא יכול להיות מסוכן לסביבה וגם לנו. לכן כולנו מחויבים להשתמש בו באחריות. בנוסף למיחזור בקבוקים ואריזות, אנחנו קוראים לציבור, בין היתר, להפחית את השימוש במוצרי פלסטיק ובפרט במוצרים חד פעמיים. זה בידיים שלנו!"

"לפני יותר מ-50 שנה זיהה האסטרונום מרטן שמידט עצם בהיר ביותר אך רחוק מאוד מאתנו, הקוואזר הראשון 3C273", מספר פרופ' חגי נצר מבית הספר לפיזיקה ולאסטרונומיה באוניברסיטת תל אביב, שהיה שותף לתצפית החדשה. "האנרגיה הנפלטת מעצם זה עולה עשרות מונים על האנרגיה הנפלטת מגלקסיית שביל החלב כולה, על כל 100 מיליארד הכוכבים שבה. למעשה, האנרגיה כה גדולה, עד שהדרך היחידה לייצרה היא על ידי הפיכת אנרגיית כבידה לחום, כלומר על ידי זרימה של כמויות גדולות של גז לתוככי חור שחור ענק".

כמו למדוד מטבע המונח על הירח

כדי לצפות בדיסקת הגז הסובבת את הקוואזר 3C273, קבוצת המחקר הבינלאומית, בראשות אקהרד שטורם (Eckhard Sturm) וג'ייסון דקסטר (Jayson Dexter) ממכון מקס פלנק בגרמניה, השתמשה במכשיר חדש הנקרא GRAVITY. מדידות כאלה לא היו אפשריות עד עתה בגלל גודלו הזעיר של האזור בו נע החומר, בערך כגודלה של מערכת השמש, ומרחקו האדיר מאתנו – 2.5 מיליארד שנות אור. אולם GRAVITY מאפשר לחבר ארבעה טלסקופים ענקיים, כל אחד בקוטר של 8 מטרים, הנמצאים במצפה האירופאי הדרומי בצ'ילה, לכדי מערך הקרוי אינטרפרומטר שהוא בעל יכולת הפרדה השקולה לזו של טלסקופ יחיד בקוטר של 130 מטרים.

ההפרדה הזוויתית שמתקבלת מהמכשיר היא של 10 מיקרו-שניות קשת (החלק ה-100,000 של שניית קשת שהיא 1/3600 ממעלה של קשת). "יכולת הפרדה כזאת שקולה ליכולת למדוד מכדור הארץ את קטרו של מטבע של שני שקלים המונח על הירח", אומר פרופ' נצר.

לפי תנועת ענני הגז

יצוין כי מדידות מסוג שונה לחלוטין של אותם ענני גז, המתבססות על שינויים מהירים בעוצמת האור של קוואזרים, מתבצעות זה שנים. לדברי פרופ' חגי נצר, המדידות הראשונות של 3C273 בשיטה הקודמת נערכו במצפה הכוכבים ע"ש וייז באוניברסיטת תל אביב, ופורסמו בשנת 2000 בעבודת הדוקטור של שי כספי (כיום חוקר באוניברסיטת תל אביב), שעבד בהנחייתו של פרופ' נצר.

"השיטה החדשה, והמדויקת יותר, מאפשרת לקבוע תכונות רבות, כגון גודלו המדויק של האזור, כיוון התנועה של ענני הגז סביבו ואת מסתו המדויקת של החור השחור במרכז", אומר פרופ' נצר. "בעצם אנחנו מסתמכים כאן על חוקי קפלר. כפי שמודדים את מסת השמש לפי מהירות סיבוב כדור הארץ סביב השמש ומרחקו ממנה, כך מדדנו את מסת החור השחור לפי תנועת ענני הגז סביבו, והגענו ל-300 מיליון מסות שמש – תוצאה שהיא בהתאמה טובה לתוצאות שהתקבלו במצפה וייז".

ריינהרד גנזל (Reinhard Genzel) ממכון מקס פלנק, העומד בראש קבוצת המחקר אשר בנתה את המכשיר החדש, מציין את היכולת ליישם בעזרת GRAVITY שיטות שפותחו לחקר החור השחור במרכז גלקסיית שביל החלב לחורים שחורים בגלקסיות נוספות. "קבוצת המחקר עובדת היום על חמישה או שישה גופים אחרים בעלי תכונות דומות", מגלה פרופ' נצר. "בהמשך נבקש לקבל עוד זמן תצפית, ואני מאמין שאחרי מספר שנים נוכל להכליל את התוצאה גם לחורים שחורים קטנים יותר, גדולים יותר ורחוקים יותר, כלומר עתיקים יותר".