מחקרים

"כשאנחנו טועמים שוקולד, שומעים מוסיקה או רואים פרח, מתרחש במוחנו תהליך פיזיולוגי של עיבוד מידע," אומרת ד"ר הגר גלברד-שגיב מבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר ומבית הספר סגול לחקר המוח באוניברסיטת תל אביב, "אך מעבר לכך נוצרת בנו חוויה איכותנית וסובייקטיבית – כמו למשל החוויה של טעם השוקולד או של שמיעת צלילי שיר אהוב. כיצד נוצרת החוויה הזאת – שבעיני רבים היא טעם החיים? איך והיכן נוצר הקשר בין העולם החיצוני הנקלט בחושים, לבין העולם הפנימי של החוויה והתודעה? בני האדם מחפשים תשובות לשאלות מרתקות אלה כבר אלפי שנים, וכל דור מתמודד איתן בכלים העומדים לרשותו. אנחנו חיפשנו נקודת מבט חדשה באמצעות טכנולוגיות מתקדמות של חקר המוח."

חדירה לעומק המוח

כדי לבדוק מה בדיוק מתרחש במוח כשאנו חווים משהו חדש, נעזרו החוקרים בסיטואציה רפואית ייחודית – בחולי אפילפסיה שבמוחם הושתלו אלקטרודות מיוחדות. בקרב חולים אלו, תפקידן של האלקטרודות הינו לזהות את המוקד המדויק של ההתקפים האפילפטיים. אלקטרודות אלו, דקות כחוט השערה, מסוגלות להקליט את הפעילות של תאי עצב בודדים בקרבתם. החולים מאושפזים ומנוטרים עד שנאסף מספיק מידע על ההתקפים שלהם, ובהמשך הרופאים מנטרלים בניתוח את האזור הגורם להתקפים. סיטואציה ייחודית זו יצרה הזדמנות פז שאיפשרה לחוקרים מתחום מדעי המוח גישה ישירה אל המוח האנושי.

לחוקרים יש גישה אל רמת תאי העצב בחיות מעבדה, אך הן אינן מסוגלות לדווח על החוויות הסובייקטיביות שלהן, לכן יש צורך גם במחקרים בהשתתפות בני אדם. "עד כה, השתמשנו באמצעים חיצוניים ועקיפים כדי למדוד פעילות מוחית – למשל מכשירים כמו fMRIו- EEG." מסבירה ד"ר גלברד-שגיב. "אך כאן, כאשר האלקטרודות הושתלו במוח אנושי למטרות רפואיות, נוצרה גם הזדמנות מחקרית נדירה: למדוד ולהקליט את הפעילות החשמלית המוחית, באופן ישיר וברזולוציה חסרת תקדים של תא העצב הבודד. במקביל ניתן לקבל מהאדם דיווח על חוויותיו הסובייקטיביות."

במחקר לקחו חלק: ד״ר ליעד מודריק מבית הספר למדעי הפסיכולוגיה ומבית הספר סגול באוניברסיטת תל אביב, פרופ׳ כריסטוף קוך מהמכון לחקר המוח ע״ש אלן, ופרופ׳ יצחק פריד מהמחלקה לנוירוכירורגיה באוניברסיטת UCLA, ומבית הספר לרפואה באוניברסיטת תל אביב. המחקר התבצע במרכז הרפואי האוניברסיטאי ב-UCLA, במרכז הרפואי ע״ש סוראסקי בתל אביב, באוניברסיטת תל אביב, ובמכון הטכנולוגי של קליפורניה (Caltech). המאמר התפרסם בחודש מאי 2018 בכתב העת היוקרתי Nature Communications.

ניסוי הזהב של מחקר התודעה

במסגרת המחקר הוצגו לכל נבדק שתי תמונות בו-זמנית – תמונה שונה לכל עין: לדוגמא, תמונה של נחש לעין ימין ובמקביל תמונה של פרצוף לעין שמאל. כשמציגים לכל עין תמונה שונה, המוח אינו מצליח לשלב בין שתיהן, ונוצרת 'יריבות דו-עינית' - מצב שבו הנבדק רואה בכל פעם רק תמונה אחת, והן מתחלפות לסירוגין מבלי שתהיה לנבדק שליטה על התהליך. הייחודיות של המצב הזה הוא יצירת הפרדה בין הגירוי החיצוני והחוויה החושית: המציאות החיצונית אינה משתנה, כי לכל עין מוצגת תמונה קבועה, ולכן ברגעי החילוף ניתן לבודד את השינויים בפעילות המוחית הקשורים לשינויים בחוויה עצמה.

"בדרך זו הצלחנו לבודד את הרגע המכריע שבו פורצת חוויה חדשה למודעות," אומרת ד"ר ליעד מודריק. "אפשר לומר שזהו ניסוי הזהב של מחקר התודעה, וכאן הצלחנו לבצע אותו בבני אדם ברמת תא העצב הבודד ",אומר פרופ' יצחק פריד. 

החוקרים מצאו שינוי בפעילות בתאי עצב באונה הקדמית האמצעית, שמתחיל 2 שניות לפני שהנבדק מדווח על התחלפות התמונה שהוא רואה. בהמשך, שנייה אחת לפני הדיווח, נרשמת פעילות חשמלית גם באונה הרקתית האמצעית, באזורים הקשורים לפעילות ויזואלית. מדובר בפרקי זמן ארוכים מאוד במונחים של הפעילות המוחית, שנמדדת באלפיות השנייה. על מנת לוודא שהפעילות הזו קשורה באמת להופעת החילופים הספונטניים, החוקרים הקרינו לנבדקים בצורה נורמלית על גבי המסך, 'סרט חוזר' של חילופי התמונות הספונטניים שעליהם דיווחו בזמן היריבות הדו-עינית. במקרה זה, כאשר החילופים בחוויה נבעו ממקור חיצוני ולא ממקור פנימי, נרשמו זמני תגובה קצרים בהרבה.

.

על סמך ממצאיהם מעריכים החוקרים כי תאי העצב שנמדדו הינם אכן חלק מהרשת העצבית היוצרת שינויים בחוויית הראיה המודעת. "המחקר החדש מקרב אותנו צעד נוסף לעבר הבנת התודעה והחוויה המודעת, ברמה הברורה והממשית ביותר – רמת הפעילות החשמלית בתא העצב הבודד," מסכמת ד"ר גלברד-שגיב  .

חוקרים באוניברסיטת תל אביב זיהו מנגנון במוח האדם, שמאפשר למידה יעילה באמצעות מספר חשיפות של שניות אחדות, במקום שינון וחזרות במשך שעות. "הממצאים שלנו מאתגרים את כל הגישות והתיאוריות המקובלות של למידה וזיכרון," אומר מוביל המחקר, ד"ר ניצן צנזור מבית הספר למדעי הפסיכולוגיה ומבית ספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב. "כולנו הורגלנו משחר ילדותנו שכדי ללמוד חומר מסוים, או מטלה כלשהי – לדוגמה אלגברה או נגינה בפסנתר - עלינו לשנן, להתאמן ולתרגל שוב ושוב, בבחינת  Practice makes perfect. המחקר שלנו חשף מנגנון למידה אחר, מהיר הרבה יותר, ויעיל לא פחות." המחקר פורץ הדרך התפרסם לאחרונה בכתב העת Nature Neuroscience.

10 שניות מול המסך

המחקר התמקד במטלה ויזואלית נפוצה במעבדות בעולם: כ-70 משתתפים, כולם בוגרים בריאים מעל גיל 18, נחשפו למגוון גירויים ויזואליים, שהבזיקו על מסך המחשב למשך כמה אלפיות השנייה, ולאחר מכן התבקשו לענות על שאלות בנוגע למה שראו: האם הקווים ישרים או נטויים? איזו אות ראיתם? וכדומה. במהלך המשימה, שארכה כשעה, קודד במוחם הזיכרון של אותה מטלה. החוקרים ביקשו לבדוק מהי הדרך היעילה ביותר לשפר את ביצועי המשתתפים, או במילים אחרות, לחזק את יכולת התפיסה הוויזואלית שלהם.

"ברוב המחקרים הנעזרים במטלה זו מקובל לזמן את המשתתפים למעבדה יום אחר יום, כדי לאפשר להם לתרגל שוב ושוב, מאות ואלפי פעמים, וכעבור זמן מה לבחון את ביצועיהם," מסביר ד"ר צנזור. "אנחנו פעלנו אחרת. לאחר המפגש הראשוני, שבו קודד הזיכרון במוחם, הזמנו את הנבדקים שלוש פעמים, בהפרש של ימים אחדים; בכל ביקור במעבדה חשפנו אותם ל-5 הבזקים של המטלה, באורך של כמה אלפיות השנייה כל אחד – כך שבסך הכל הם ישבו מול המסך כ-10 שניות בלבד כל פעם." השערת החוקרים, שהתבססה על מחקרים קודמים בבעלי חיים, הייתה שההבזקים הקצרים מפעילים מחדש את מנגנון הזיכרון במוח, וכך מייצרים למידה גם ללא תרגול ארוך ומייגע. בנוסף, מכיוון שהחשיפות בוצעו בהפרש של ימים אחדים זו מזו, הייתה למוח שהות להטמיע את הלמידה – בין היתר במהלך שנת הלילה.

כדי לבחון את השערתם, ערכו החוקרים מבדק מסכם, שבדק אם ובאיזו מידה השתפרו הנבדקים בביצוע המטלה. הממצאים מפתיעים: עקומת הלמידה והביצועים של הנבדקים שנחשפו רק להבזקים קצרים מדי כמה ימים לא נפלו במאומה מאלה של נבדקים שתרגלו את המטלה שעות ארוכות, יום אחר יום. בשני המקרים השתפרו הביצועים בכ-30%-20%.

אסטרטגיות למידה חסכוניות

"לממצאים שלנו עשויה להיות משמעות מרחיקת לכת בכל התחום של אסטרטגיות למידה," מסכם ד"ר צנזור. "אם די בהצתות קצרות של הזיכרון כדי להפעיל ולשפר את כל רשת הזיכרון שקודדה במוח, ייתכן שאפשר יהיה בעתיד לפתח אסטרטגיות למידה הרבה יותר חסכוניות ויעילות מאלה המקובלות היום, לצרכים רבים ושונים: מצד אחד עבור אנשים בריאים, כמו תלמידים במערכת החינוך, ומצד שני לשיקום והשבת תפקודים לאנשים עם פגיעות מוחיות. היום, בהמשך למחקר שעסק במטלה ויזואלית, אנחנו עורכים מחקר דומה הנוגע לזיכרון המוטורי, במטרה לחשוף את המנגנונים המוחיים האחראים לסוג למידה זה."

המחקר התפרסם בחודש יוני 2015 בכתב העת PLOS One והשתתפו בו: ד"ר שי אפרתי, מנהל מרכז סגול לרפואה היפרברית במרכז הרפואי אסף הרופא, וחבר בסגל בית ספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל-אביב, פרופ' אשל בן-יעקב ז"ל – שהיה איש סגל בכיר בבית הספר לפיזיקה ולאסטרונומיה ע"ד ריימונד ובברלי סאקלר ובבית ספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל-אביב; פרופ' דן בוסקילה מאוניברסיטת בן-גוריון, מומחה בינלאומי לפיברומיאלגיה, וד"ר יעקב אבלין, ראש המרפאה לפיברומיאלגיה במכון לראומטולוגיה במרכז הרפואי תל-אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב).

שיפור אצל 70% מהנשים

פיברומיאלגיה היא תסמונת כאב כרונית הפוגעת בכ-4-2% מהאוכלוסייה בעולם המערבי, 90% מהם נשים. כיום ידוע כי המחלה מופיעה בעיקר בשלושה מצבים: חבלת ראש, זיהום המערב את מערכת העצבים או סטרס נפשי קשה ומתמשך. מקורה של המחלה הקשה לא אותר עד כה, ולפיכך הטיפולים הניתנים עד כה לחולות מתייחסים אך ורק לסימפטומים, ויעילותם מוגבלת. המחקר החדש הצליח לגלות את הגורם הראשוני למחלה - שיבוש במנגנון מוחי האחראי על עיבוד הכאב, ולהציע לראשונה טיפול אפקטיבי.

"במחקרים קודמים בתא הלחץ מצאנו כי סדרת טיפולים משפרת משמעותית את מצבם של נפגעי שבץ מוחי וחבלות ראש," אומר ד"ר אפרתי. "גילינו כי מתן חמצן בלחץ גבוה מביא להתחדשות ולתיקון נזקים ברקמת המוח בחולים אלה, גם שנים רבות לאחר הפגיעה."

בעקבות ההצלחה המרשימה ביקשו החוקרים לבחון את יעילות השיטה לטיפול במחלות ופגיעות מסוגים אחרים, ובחרו בפיברומיאלגיה. במחקר השתתפו 60 נשים בנות 67-21 שנים, שאובחנו כסובלות מפיברומיאלגיה לפני יותר משנתיים. בתחילת המחקר נערך לכל המשתתפות מיפוי מוח ברזולוציה גבוהה, שמציג את פעילות המוח – באמצעות כלים אנליטיים שפיתח פרופ' בן-יעקב ז"ל. לאחר מכן חולקו הנשים לשתי קבוצות: חציין קיבלו את הטיפול, והמחצית השנייה שימשה כקבוצת בקרה.

הנשים שקיבלו טיפול הגיעו לתא הלחץ במרכז הרפואי אסף הרופא חמש פעמים בשבוע לאורך תקופה של חודשיים. כאן הן נחשפו לתנאים של 100% חמצן בלחץ של 2 אטמוספירות (פי 2 מהלחץ בתנאים רגילים) למשך שעה וחצי בכל ביקור. "התוצאה הייתה מעודדת ביותר," אומר ד"ר אפרתי. "מצבן של כ-70% מהנשים שטופלו בתא הלחץ השתפר במידה כזאת, שלא ניתן עוד להגדירן כחולות פיברומיאלגיה."

פגיעה במנגנון עיבוד הכאב

בתום סדרת הטיפולים עברו המשתתפות מיפוי מוח נוסף, שהעלה גילויים חשובים. לדברי ד"ר אפרתי: "מצאנו שינויים במוח התואמים לשיפור במצב הקליני, וזיהינו במדויק את האזורים במוח האחראים על הפיברומיאלגיה. למעשה איתרנו את המקור לתסמונת, והוכחנו שפיברומיאלגיה היא במהותה פגיעה במנגנון עיבוד הכאב במוח. הטיפול בתא לחץ מטפל בשורש הבעיה, ומתקן את רקמת המוח הפגועה, ולכן הוא יעיל כל כך. ייתכן שבעתיד נוכל אף לאבחן פיברומיאלגיה על סמך המאפיינים הנצפים במיפוי המוח." 

בעתיד - טיפולי "אנטי אייג'ינג" למוח

כעת ממשיכים החוקרים בפרויקט מחקר מקיף על התחדשות רקמות המוח בתנאים של תא לחץ. מחקרם הבא יעסוק בחולים עם ירידה קוגניטיבית קלה, שעשויה להיות תחילתה של דמנציה. "אנחנו מאמינים שלטיפול בתא לחץ יש פוטנציאל גדול ככלי טיפולי למגוון גדול של מחלות ופגיעות שקשורות למוח," אמר בשעתו פרופ' בן-יעקב ז"ל. "כידוע, בעיות כאלה עלולות להיווצר בגיל המבוגר, עם הירידה ביעילות זרימת הדם הנושא חמצן אל המוח ובתוכו. לכן ייתכן בהחלט שהטיפול החדש יוכל לסייע לאנשים המצויים בשלבים מוקדמים של דמנציה או אלצהיימר, ולמנוע את התדרדרות המחלה. אולי בעתיד אף נוכל להעניק למוח טיפולי 'אנטי-אייג'ינג' – שיתחזקו אותו וישמרו את תפקודו עד יומנו האחרון."

חוקרים ישראלים גילו כי באמצעות מחיקת זיכרונות הקשורים לאלכוהול, ניתן למנוע את הישנות האלכוהוליזם (נפילה,relapse) לאחר גמילה. כרגע מדובר במחקר בחולדות, אבל החוקרים מציינים כי לא מן הנמנע שבקרוב יערכו מחקרים דומים גם בבני אדם, וכי המחקר סולל את הדרך לטיפול בהתמכרויות נוספות. המחקר התפרסם בכתב העת Nature Neuroscience, ונערך באוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, בראשות פרופ' דורית רון ממכון "גאלוו" לחקר ההתמכרות, ובהובלתו של ד"ר שגב ברק, כיום חוקר בביה"ס למדעי הפסיכולוגיה ובביה"ס סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל-אביב. "השיטה החדשה אינה פוגעת בזיכרונות שאינם קשורים לאלכוהול", מציין ד"ר שגב ברק.

אסטרטגיה חדשנית לטיפול

"התמכרות לסמים ולאלכוהול היא מחלה עם בסיס ביולוגי, הגורמת סבל עצום ונזקים בריאותיים וכלכליים כבדים. סמים ואלכוהול עובדים על המנגנונים המוחיים הנורמליים של למידה וזיכרון, ועלולים ליצור בהם שינויים ארוכי-טווח המביאים להישנות המחלה ('נפילה' לסם), אפילו לאחר שנים של גמילה, וגם לאחר טיפולים תרופתיים ופסיכולוגיים", אומר ד"ר שגב ברק. "למעשה, 70-80% מהמכורים לאלכוהול ולסמים 'נופלים' וחוזרים לסם או לאלכוהול בתוך שנה מהגמילה, אפילו לאחר טיפול גמילה מוצלח. אחד הגורמים העיקריים להישנות המחלה בקרב אלכוהוליסטים הם אותם זיכרונות עיקשים הקושרים חפצים ומקומות לאלכוהול, דוגמת פאב, בקבוקי משקה, וכמובן הריח והטעם האופייניים לאלכוהול. לכן הממצא שלנו שלפיו אפשר למחוק את הזיכרונות האלה באופן סלקטיבי ולמנוע את הנפילה, מהווה אסטרטגיה חדשנית לטיפול".

זיכרון הטעם והריח

במהלך המחקר, החוקרים נתנו לחולדות אפשרות לבחור בין מים לאלכוהול (בריכוז 20%), והחולדות שתו אלכוהול בכמויות גדולות באופן וולונטרי במשך כחודשיים. לאחר מכן אימנו החוקרים את החולדות ללחוץ על דוושה כדי לקבל אלכוהול. לאחר גמילה בת 10 ימים, הזיכרון לאלכוהול נשלף (התעורר) באמצעות הצגת הריח והטעם של אלכוהול.

"כאשר אנחנו שולפים זיכרון, נפתח חלון הזדמנויות בן כמה שעות, שבו הזיכרון הופך פגיע למניפולציות, כיוון שהוא עובר עדכונים ועיבוד מחודש (הקרוי רה-קונסולידציה)", מסביר ד"ר ברק. "מצאנו, שבזמן התהליך הזה ישנה הפעלה מאוד חזקה של חלבון בתוך תא העצב הקרוי mTORC1, האחראי על תהליך היצירה של חלבונים חדשים בנקודות החיבור בין תאי העצב במוח (סינפסות), וממלא תפקיד חשוב בעיצוב הזיכרון".

החוקרים סרקו את המוח כולו וגילו שזיכרונות הקשורים לאלכוהול גורמים להפעלה של החלבון הזה באזורים ספציפיים בקליפת המוח הקדמית הקשורים לעיבוד זיכרונות, ובנוסף בגרעין האמיגדלה, האחראי על זיכרונות רגשיים, ומעורב בתסמיני הגמילה מאלכוהול. לדברי ד"ר ברק, הפעלה ממוקדת וחזקה כל-כך של חלבון באזור ספציפי במוח היא מאוד נדירה. "מיד ידענו שקורה שם משהו קריטי, ולכן בדקנו האם מניעת ההפעלה הממוקדת הזו יכולה לפגוע ביציבותו של הזיכרון, ותעזור למנוע הישנות של חיפוש וצריכת אלכוהול".

בתמונה נראים תאי עצב באמיגדלה, כשהחלבון mTORC1 פעיל בהם לאחר שליפה של זיכרון הקשור לאלכוהול (החלבון הפעיל מסומן במולקולה פלורסנטית אדומה)

קרדיט צילום: ד"ר שגב ברק ו-Gallo Research Center, UCSF

ואכן, החוקרים מצאו בהמשך, שהשתקה ממוקדת של התהליכים הללו במוח מיד לאחר שליפת הזיכרון, גורמת למחיקה של הזיכרון, ולמניעה ארוכת-טווח של חיפוש וצריכת אלכוהול בימים שלאחר מכן. ההשתקה הזו נעשה באמצעות התרופה ראפמיצין, המאושרת על ידי מנהל התרופות והמזון האמריקאי למניעת דחייה של השתלות. "חשוב לציין, שמצאנו שזיכרונות אחרים שאינם קשורים לאלכוהול, כגון זיכרונות הקשורים לתגמולים טבעיים כמו סוכר, לא נפגעו כלל. הפגיעה היתה ממוקדת בזיכרונות לאלכוהול, והיתה מאוד חזקה. החולדות האלה פשוט לא חזרו לחפש אלכוהול", מוסיף ד"ר ברק.

לדברי ד"ר ברק, שיתוף הפעולה בין קבוצות המחקר באוניברסיטת תל-אביב ובאוניברסיטת קליפורניה בסן-פרנסיסקו מתמקד כעת בהבנה טובה יותר של המנגנונים המוחיים והביולוגיים העומדים בבסיס תהליכי זיכרון שמביאים לנפילה לאלכוהוליזם. בנוסף, ד"ר ברק מפתח במעבדתו בבית הספר למדעי הפסיכולוגיה באוניברסיטת תל-אביב שיטות טיפול התנהגותיות, שביצוען בזמן "חלון ההזדמנויות" הנפתח בעת שליפת זיכרון, תביא לתוצאות דומות לאלו של הטיפול התרופתי, כלומר למחיקת הזיכרון ולמניעה של "נפילה" לסמים ולאלכוהול. "אם נצליח בפיתוח שיטה יעילה ונטולת תרופות כזו, שתוכל למנוע את הנטייה למהלך הכרוני של התמכרויות מסוגים שונים, זו תהיה מהפיכה אמיתית", מציין ד"ר ברק.