חוקרים הצליחו לזהות את חמשת חלבוני הנגיף שפוגעים בכלי הדם ועלולים להוביל להתקף לב או לשבץ

מחקר
חוקרים הצליחו לזהות את חמשת חלבוני הנגיף שפוגעים בכלי הדם ועלולים להוביל להתקף לב או לשבץ
כמעט שנתיים אחרי שהפכה למגפה עולמית שקטלה מיליוני בני אדם, עדיין לא נפתרה התעלומה אילו חלבונים בנגיף ה-SARA-CoV-19 אחראים לנזק החמור לכלי הדם, שעשוי אף להוביל להתקף לב או לשבץ. כעת, צוות מומחים בהובלת אוניברסיטת תל אביב הצליח לזהות לראשונה חמישה מתוך 29 החלבונים המרכיבים את הנגיף שאחראים לפגיעה בכלי הדם. החוקרים מקווים כי זיהוי החלבונים יסייע בפיתוח תרופות ייעודיות לקורונה ויביא להפחתת הפגיעה בכלי הדם.
נגיף הקורונה החדש הוא נגיף פשוט יחסית. הוא מורכב בסך הכול מ-29 חלבונים שונים (לעומת עשרות אלפי חלבונים שמייצר גוף האדם). החוקרים השתמשו ב-RNA של כל אחד מחלבוני הקורונה ובדקו את התגובה שנוצרת כאשר מחדירים את רצפי ה-RNA השונים לתאים אנושיים של כלי דם במעבדה, וכך הצליחו לזהות חמישה חלבוני קורונה שפוגעים בכלי הדם.
המחקר נערך בהובלת קבוצות המחקר של ד"ר בן מעוז מהמחלקה להנדסה ביו רפואית בפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן ובית הספר סגול למדעי המוח, פרופ' אורי אשרי מבית הספר סגול למדעי המוח והפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז, פרופ' רודד שרן מבית הספר למדעי המחשב ע"ש בלווטניק. במחקר השתתפו גם פרופ' יעקב נחמיאס מהמכון למדעי החיים באוניברסיטה העברית והחוקרים ד״ר רוסאנה ראוטי, ד״ר יעל ברדוגו והדוקטורנט מיישר שחוח מאוניברסיטת תל אביב. תוצאות המחקר החדש התפרסמו בכתב העת eLife.
"אנחנו רואים שכיחות גבוהה מאוד של מחלות כלי דם וקרישת דם, דוגמת שבץ והתקף לב, בקרב חולי קורונה", מסביר ד"ר בן מעוז. "אנחנו רגילים לחשוב על קורונה כעל מחלה נשימתית בעיקרה, אבל האמת היא שחולי קורונה נמצאים בסיכון מוגבר עד פי שלושה לעבור שבץ או התקף לב למשל. כל העדויות מראות שהנגיף פוגע קשות בכלי הדם או בתאי האנדותל העוטפים את כלי הדם. אלא שעד היום התייחסו לנגיף כולו כאל מקשה אחת. אנחנו רצינו לגלות אילו חלבונים בתוך הנגיף אחראים לנזק הזה".
"כשנגיף הקורונה חודר לגוף, הוא מתחיל לייצר 29 חלבונים, נוצר נגיף חדש, הוא מייצר 29 חלבונים חדשים וכך הלאה", מסביר ד"ר מעוז. "בתהליך הזה, כלי הדם שלנו הופכים מצינורות אטומים למעין רשתות או חתיכות בד חדירות, ובמקביל חלה הגברה בקרישת הדם. אנחנו בדקנו ביסודיות את ההשפעה של כל אחד מ-29 החלבונים שהנגיף מבטא, והצלחנו לראשונה לזהות חמישה חלבונים ספציפיים שמחוללים את הנזק הגדול ביותר לתאי האנדותל ומכאן גם ליציבות ולתפקוד כלי הדם. בנוסף, השתמשנו במודל חישובי שפותח על ידי פרופ' שרן, המאפשר לשער ולזהות אילו מחלבוני הקורונה הם בעלי ההשפעה הגדולה ביותר על רקמות נוספות פרק לכלי הדם, וזאת מבלי שראינו אותם ב'פעולה' במעבדה".
לדברי ד"ר מעוז, לזיהוי החלבונים עשויות להיות השלכות משמעותיות במאבק במחלה. "המחקר שלנו יכול לסייע במציאת מטרות לתרופה שתשמש לעצירת פעילותו של הנגיף, או לפחות למזעור הנזק בכלי הדם".
מחקר
נחשפה פעילות חלבונים האחראים על התהליכים שבהם נעזרים הצמחים כדי להתמודד עם תנאי יובש
מסתבר שלא רק האנושות חייבת לעשות שינויים מהירים כדי להתמודד עם משבר האקלים. גם צמחים, שעד כה גדלו בסביבה עשירה במים, נאלצים להתמודד עם מצבי קיצון, שמתאפיינים במחסור חמור במים ובלחות. איך הם עושים את זה? חוקרים באוניברסיטת תל אביב חשפו מנגנון מרכזי בצמחים, שמסייע להם להתמודד עם תנאי יובש. מדובר בחלבונים המניעים ומווסתים מולקולת סיגנל קטנה, שמבקרת שני תהליכים חיוניים: סגירת הפיוניות בעלים כדי למנוע אובדן מים וצמיחת מערך מסועף של שורשים צדדיים שקולטים מים מהאדמה. לדברי החוקרים, הבנת מנגנוני התגובה של צמחים לסביבה המשתנה עשוי לתרום תרומה משמעותית לחקלאות בעידן של שינויי אקלים, ובכך לשפר את ביטחון המזון בעולם.
את המחקר הבינלאומי, שנמשך 6 שנים וכלל שלבים רבים, הובילו ד"ר יוצין ג'אנג ופרופ' אילון שני מבית הספר למדעי הצמח ואבטחת מזון בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז, והשתתפו בו חוקרים ממכון ויצמן, משווייץ, מגרמניה, מארה"ב ומדנמרק.
"ההבנה של תגובת הצמחים לסביבתם המשתנה חשובה מאוד בעידן של שינויי אקלים מהירים, ויש לה משמעות רבה עבור גידולים חקלאיים המזינים את האנושות", אומר פרופ' שני. "כבר זמן רב ידוע כי אחת מתגובות הצמח למחסור במים היא סגירת הפיוניות – פתחים קטנים בעלים שמאפשרים מגע עם הסביבה. כשהפיוניות פתוחות גוברת הכניסה והיציאה של גזים, תהליך הפוטוסינתזה מואץ, והצמח מייצר אנרגיה, גדל ומניב פירות. אך כשהצמח מבקש לשמור על מעט המים העומדים לרשותו, הוא סוגר את הפיוניות ומקטין את תהליך אידוי המים דרך העלים. מדובר במנגנון רגיש ומהיר במיוחד, שבאמצעותו שומר הצמח על האיזון הנכון בכל רגע: הוא פותח או סוגר פיוניות תוך שניות עד דקות בתגובה לכל שינוי קטן בזמינות המים, בטמפרטורה, ובכמות האור".
לדברי החוקרים, כבר בשנות ה-60 של המאה הקודמת התברר כי אחד החומרים העיקריים במנגנון השליטה בפיוניות הוא הורמון צמחי הקרוי ABA - מולקולת סיגנל קטנה שמאותתת לפיוניות כי עליהן להיסגר. בנוכחות רמה גבוהה של ABA הפיוניות נסגרות, ולהפך: בהיעדרו הן נפתחות.
הסברה הרווחת במשך שנים הייתה שה-ABA נוצר בשורשים בתגובה ליובש באדמה, ואז מטפס במעלה הגבעול אל העלים כדי לסגור את הפיוניות. במחקר הנוכחי בחנו החוקרים את ההשערה הזאת, ומצאו כי המציאות מורכבת הרבה יותר. המאמר פורסם בכתב העת Science Advances.
"לצורך המחקר נעזרנו בצמח המודל ארבידופסיס (תודרנית לבנה), והשתמשנו במגוון רחב של טכניקות מתקדמות מתחום הגנטיקה המולקולרית: יצירת מוטציות בעריכה גנטית, הפעלה והשתקה של גנים המעורבים בתהליך בתאים ספציפיים, אפיונים פיזיולוגיים עם מכשור מתקדם ואף מבחני הובלה של ABA בביציות של צפרדעים. כמו כן נעזרנו בשילוב של מיקרוסקופים משוכללים עם שיטות כימיות וגנטיות שונות לסימון פלואורסנטי כדי לאתר בצמח את מיקומם המדויק של מולקולת ABA והחלבונים המעורבים", מסביר פרופ' שני.
הממצאים הפתיעו את החוקרים. הם גילו כי מולקולת הסיגנל ABA נאגרת במצב 'רדום' בעלים עצמם, בתאים הקרויים תאי מזופיל, שממלאים תפקיד מרכזי בתהליך הפוטוסינתזה. אגירה זו מתבצעת באופן אקטיבי על ידי שני חלבונים נשאים (טרנספורטרים), שלא היו מוכרים עד כה, ABCG17 ו-ABCG18, האחראים על העברת ה-ABA שמחוץ לתא, דרך ממברנת התא, אל תוך תאי המזופיל. כאן עובר ה-ABA למצב לא פעיל על ידי קשירה למולקולת סוכר, ונאגר לאורך זמן.
כדי לבחון את תפקידם של שני החלבונים החדשים יצרו החוקרים מוטציות שונות בגנים שמייצרים אותם, וביצעו מגוון ניסויים נוספים שהשפיעו על פעילות החלבונים בזמן ובמרחב. הם מצאו כי שינויים בייצור החלבונים ובפעילותם גורמים לתנודות בהעברת ובאגירת מולקולות ה-ABA בצמח, וכי בהיעדר החלבונים נותר ה-ABA חופשי, מגיע בריכוזים גבוהים לפיוניות ומעודד את סגירתן. לדברי החוקרים, מנגנון זה מאפשר לצמחים להגיב במהירות לתנאי הסביבה המשתנים. באופן ספציפי, כאשר הצמח חש עקת יובש יורדות הכמות והפעילות של שני החלבונים, ה-ABA 'מתעורר מתרדמתו', והפיוניות נסגרות בתוך זמן קצר.
עוד מצאו החוקרים כי התנועה ארוכת הטווח של הורמון ה-ABA בצמח הפוכה מכפי שסברו עד כה: באמצעות מערכת צרורות ההובלה, המקבילה למערכת הדם שלנו, נע ה-ABA מרחק גדול - דווקא מהעלים לשורשים, ולא להפך. תנועה זו מבוקרת אף היא על ידי אותם חלבונים נשאים, ABCG17 ו-ABCG18: ירידה בפעילותם של שני החלבונים בעלה גורמת לירידה באגירת ABA בתאי המזופיל במצב 'רדום', וה-ABA החופשי נע בכיוון השורש. הצטברות ABA בשורש מבקרת התפתחות של שורשים צדדיים, שקולטים עוד מים מהאדמה.
"במחקר זה הוספנו נדבך חשוב להבנת המנגנון שבאמצעותו מתמודד הצמח עם תנאים משתנים כמו מחסור במים. לראשונה גילינו מנגנון בקרה שבאמצעותו אוגר הצמח מולקולות סיגנל ב'מחסן', ומשחרר אותן בתנאים הרצויים. תגלית זו עשויה לתרום תרומה משמעותית לחקלאות בעידן של שינויי אקלים מהירים, ובכך לשפר את ביטחון המזון בעולם. במחקרי המשך אנו בוחנים כעת מנגנונים דומים בשני גידולים חקלאיים חשובים: עגבנייה ואורז", מסכם פרופ' שני.