צוות המחקר מקווה שהכלים שפותחו במחקר זה יסללו את הדרך לפיתוח טיפולים דומים במחלות נדירות אחרות

מחקר
צוות המחקר מקווה שהכלים שפותחו במחקר זה יסללו את הדרך לפיתוח טיפולים דומים במחלות נדירות אחרות
חוקרים באוניברסיטת תל אביב פיתחו טיפול גנטי חדשני שעשוי לסייע לילדים הסובלים מתסמונת דרווה - אפילפסיה התפתחותית קשה הנובעת ממוטציה שאינה מועברת בתורשה מההורים, אלא מתרחשת באופן אקראי בעובר, בגן שנקרא SCN1A. התסמונת מתבטאת באפילפסיה קשה שאינה מגיבה לתרופות, לצד עיכוב התפתחותי, פגיעה קוגניטיבית וסיכוי גבוה למוות מוקדם.
המחקר נערך בהובלת ד"ר מורן רובינשטיין והסטודנטית סג׳א פדילה, מבית הספר לרפואה ומבית ספר סגול למדעי המוח, וד"ר אריק קרמר, מאוניברסיטת מונפלייה בצרפת. עוד השתתפו במחקר: ענת מבשוב, מרינה ברוזל וקרן אנדרסון מבית הספר לרפואה ומבית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב, וחוקרים נוספים מצרפת, מארה"ב ומספרד. המאמר פורסם בכתב העת Journal of Clinical Investigation.
"תסמונת דרווה, ששכיחותה בערך אחת ל-16,000 לידות, נחשבת לנפוצה יחסית בין המחלות הגנטיות הנדירות. נכון להיום, חיים בישראל כ-75 ילדים הסובלים מדרווה. מדובר באפילפסיה התפתחותית קשה, שמתחילה בפרכוסי חום סביב גיל חצי שנה, ומתקדמת, לאחר גיל שנה, להתקפים אפילפטיים ספונטניים תכופים לצד עיכוב התפתחותי מוטורי וקוגניטיבי", מסבירה ד"ר רובינשטיין.
לדבריה, התרופות הקיימות לאפילפסיה אינן מסייעות במידה מספקת לילדים עם דרווה, והם מצויים בסיכון משמעותי למוות מוקדם. ידוע שהתסמונת הקשה נובעת ממוטציה גנטית שאינה עוברת בתורשה מההורים, אלא נוצרת באופן אקראי בעובר בגן שנקרא SCN1A. בנוסף, המחלה אינה מאפיינת מגזר מסוים באוכלוסייה, לא ניתן לצפות אותה מראש, וגם לא לגלותה במהלך ההיריון.
לדברי החוקרים, כיום מקובל לבצע אנליזה גנטית לילדים שסובלים מפרכוסי חום מורכבים סביב גיל חצי שנה. "עם זאת, גם אם הבדיקה מזהה שהבעיה היא בגן SCN1A, האבחנה הסופית ניתנת לרוב לאחר החמרת האפילפסיה - הופעת פרכוסים ספונטניים קשים ועיכוב התפתחותי", הם אומרים.
בעיה נוספת שמעלים החוקרים היא כי "למרות שיש חשיבות רבה לאבחון המוקדם, לעיתים קרובות האבחנה מתעכבת, ולרוב הילדים מאובחנים רק בגיל שנה או שנתיים ולעיתים אף מאוחר יותר. טיפולים גנטיים שפותחו בעת האחרונה נמצאו יעילים בעכברים במודל לדרווה, וחלקם אף נמצאים כעת בשלב הניסויים הקליניים בבני אדם. אולם, טיפולים אלה הראו יעילות בעכברי מודל רק כאשר ניתנו בשלבים מוקדמים מאוד, עוד לפני הופעת התסמינים. מכיוון שטיפול גנטי הוא הליך מורכב ופולשני, הוא לא יינתן לילדים ללא אבחון ודאי. לכן במחקר זה, תוך התחשבות בגיל בזמן האבחנה הסופית, התרכזנו בפיתוח טיפול שיהיה יעיל לאחר הופעת הפרכוסים, ואף בגיל מאוחר יותר. בנוסף, מאחר שהתסמונת כוללת גם עיכוב התפתחותי, ביקשנו לפתח טיפול שיקל הן על האפילפסיה והן על התסמינים הקוגניטיביים".
"בטיפולים גנטיים נהוג להיעזר בנגיפים כנשאים המובילים חומר גנטי תקין לתוך גופו של החולה, על מנת שיתווסף ל-DNA הפגום ויאפשר פעילות תקינה. לצורך זה מהנדסים את הנגיף: מוציאים ממנו את החומר הגנטי המקורי שלו כדי שלא יוכל לגרום למחלה או לשכפל את עצמו, ובמקום זאת אורזים בתוכו את הגן התקין הרלוונטי. במקרה של תסמונת דרווה, מדובר בגן SCN1A שהוא גן גדול מאוד, ולכן ולא ניתן היה להשתמש בנגיפים נפוצים המשמשים בדרך כלל למטרה זו, והיה צורך בנגיף שמסוגל לשאת ולהעביר גנים גדולים. במחקר שלנו פתרנו את הבעיה על ידי שימוש בנגיף בשם Canine adeno virus type 2, כנשא של הגן התקין", מסבירה ד"ר רובינשטיין.
ד"ר מורן רובינשטיין
במסגרת המחקר, טופלו עכברי מודל בנגיף הנושא גן SCN1A תקין, והטיפול נמצא יעיל במגוון היבטים קריטיים: שיפור באפילפסיה, הגנה ממוות מוקדם, ותיקון משמעותי של היכולות הקוגניטיביות.
בשלב הבא הזריקו החוקרים את הנגיף הנשא למספר אזורים במוחם של עכברי המודל על מנת שידביק את תאי העצב הפגועים. 31 עכברים טופלו בגיל 3 שבועות, לאחר הופעת הפרכוסים הספונטניים (מקביל לגיל שנה עד שנתיים אצל ילדים חולים), ו-13 עכברים טופלו בגיל 5 שבועות (מקביל בערך לגיל 6 עד 8 אצל ילדים). בנוסף, הוזרק נגיף ריק למוחם של 48 עכברים לצורך בקרה.
התוצאות היו מבטיחות. היעילות הגבוהה ביותר נצפתה בהזרקת הטיפול בגיל 3 שבועות. בעכברים אלה, הפרכוסים פסקו לחלוטין בתוך 60 שעות בלבד מההזרקה, תוחלת החיים עלתה משמעותית, והפגיעה הקוגניטיבית (שאובחנה באמצעות מבחני זיכרון מרחבי), תוקנה באופן מלא.
גם בעכברים שטופלו בגיל 5 שבועות נצפה שיפור משמעותי, שהתבטא בירידה בפעילות האפילפטית ובהגנה מפרכוסי חום. בעכברי קבוצת הביקורת שקיבלו נגיף ריק, לא נצפה כל שיפור והם סבלו מתסמיני המחלה ממש כמו עכברים שלא טופלו כלל, וכ-50% מהם מתו מוות מוקדם כתוצאה האפילפסיה הקשה. בנוסף הוזרק הטיפול לעכברים בריאים ולא גרם להם כל נזק – הוכחה לבטיחותו.
"הטיפול שלנו הוסיף לתאי העצב הפגועים במוח גן תקין, שהספיק בכדי להחזירם לתפקוד נורמלי. החזרת הגן התקין בשלמותו חשובה במיוחד בתסמונת דרווה, מכיוון שבילדים שונים המוטציה מתרחשת במקומות שונים בגן, והגן השלם מהווה טיפול יחיד המתאים לכל החולים. בנוסף, מצאנו שהנגיף שנבחר לצורך המחקר מדביק תאי עצב רבים במוח, ומתפזר באופן נרחב מעבר למקום ההזרקה״, מסבירים החוקרים.
"הטיפול שפיתחנו הוא הראשון שהוכח כיעיל עבור תסמונת דרווה כשהוא ניתן לאחר תחילת הפרכוסים הספונטניים, והראשון שהביא לשיפור בתפקוד הקוגניטיבי של עכברי המודל. רשמנו עליו פטנט, ואנחנו מקווים שבעתיד הוא יגיע לקליניקה ויסייע לילדים שסובלים מהמחלה הקשה. בנוסף, אנחנו בוחנים כעת אם הוא עשוי להתאים גם למחלות נוירו-התפתחותיות גנטיות אחרות. הפלטפורמה שפיתחנו היא פלטפורמת Plug & play לטיפולים גנטיים, ואולי בעתיד נוכל לארוז בנגיף הנשא גם חומר גנטי תקין מסוג אחר, לטיפול במחלות נוספות", מסכמת ד"ר רובינשטיין.
מחקר
השעונים החכמים מוכיחים: הנזק הפיזיולוגי והנפשי של תושבי הדרום במבצע שומר חומות היה משמעותית גדול יותר
חוקרים מאוניברסיטת תל אביב ציידו ישראלים בשעונים חכמים ובאפליקציה ייעודית בזמן מבצע "שומר חומות" במאי 2021. מהמחקר הייחודי עולה כי האזרחים חוו שינויים בכל אחד מהמדדים האובייקטיביים שנוטרו: פרק הזמן מול מסך הטלפון התארך, מספר הצעדים ירד, קצב הלב הממוצע ירד, הזמן ללא תנועה עלה, זמן הערות במהלך השינה עלה ושעת ההירדמות התאחרה.
במקביל, נצפתה הרעה בכל המדדים הסובייקטיביים שדווחו על ידי המשתתפים באמצעות האפליקציה: מצב הרוח הורע, רמת הסטרס (דחק) עלתה, מספר המפגשים החברתיים ירד, פרק הזמן שמוקדש לספורט התקצר, משך השינה התקצר ואיכות השינה הורעה.
המחקר החדשני נערך על ידי צוות חוקרים מאוניברסיטת תל אביב: פרופ' ארז שמואלי, פרופ' דן ימין, הדוקטורנטית מירב מופז, הדוקטורנט מתן יחזקאל מהפקולטה להנדסה, פרופ' נגה קרונפלד-שור מהפקולטה למדעי החיים, ופרופ' חיים עינת מהמכללה האקדמית תל אביב-יפו. ממצאי המחקר פורץ הדרך פורסמו בכתב העת Communication Medicine מקבוצת Nature.
פרופ' ארז שמואלי מסביר: "בשנתיים האחרונות אנחנו מריצים מחקר קליני ענק שבמסגרתו ציידנו קרוב ל-5,000 ישראלים מכל הקבוצות באוכלוסייה בשעונים חכמים ובאפליקציה ייעודית שפיתחנו – ובאמצעותם אנחנו בעצם מנטרים את בריאותם ברמה יומיומית. המחקר נקרא PerMed, קיצור של Personalized Medicine, ומטרתו לאבחן טוב יותר ומוקדם יותר הידבקות במחלות מדבקות כמו קורונה. אבל בישראל לא משעמם לרגע, והיא סיפקה לנו הזדמנות ראשונה בהיסטוריה לבדוק את השינויים במדדים הפיזיולוגיים והנפשיים של אזרחים בזמן מלחמה – כי זמן קצר אחרי שהתחלנו את הניסוי ישראל יצאה למבצע 'שומר חומות'".
עד מאי 2021 הספיקו החוקרים לגייס 954 ישראלים לניסוי, ולצייד אותם בשעונים החכמים – שמדדו את השפעת המלחמה על האזרחים בעורף. כך למשל, קצב הלב של אחד הנבדקים, שעמד על 50 פעימות בדקה במצב שגרה, קפץ ל-76 פעימות בדקה ברגע שנשמעה האזעקה, וחזר לקדמותו רק לאחר 20 דקות.
במהלך הניסוי החוקרים עקבו אחר 12 מדדים שונים, חלקם נאספו מהשעונים ומהטלפון החכם באופן אובייקטיבי, וחלקם דווחו על ידי המשתתפים באמצעות האפליקציה. בכולם נצפתה הרעה משמעותית בזמן המלחמה לעומת מצב השגרה, בשבועיים שלפני המלחמה. מפתיע בהרבה היה לגלות שמיד בסיום המלחמה כל המדדים חזרו בממוצע לקדמותם, נתון שמוכיח את החוסן הנפשי של הישראלים. עם זאת, החוקרים הבחינו במספר הבדלים משמעותיים בקרב תושבי ישראל: תושבים המתגוררים בסמוך לעזה, אשר היו נתונים למתקפות טילים תכופות ומסוכנות יותר, שילמו מחיר נפשי ופיזיולוגי גדול מאשר אלו המתגוררים במרכז הארץ, ואלו המתגוררים במרכז הארץ שילמו מחיר גדול יותר מאלה המתגוררים בצפונה.
מהממצאים עולה למשל שלמרות שהם מנוסים יותר במצבים כאלה, הדרומיים בילו יותר זמן (6.2 שעות) מול המסך מתושבי המרכז (5.3 שעות), ותושבי המרכז בילו יותר זמן מול המסך מתושבי הצפון (5 שעות). מגמה דומה נצפתה גם במדדים אחרים, כגון מצב רוח (3.24 בדרום לעומת 3.45 במרכז לעומת 3.75 בצפון, בסקאלה של 1 עד 5), סטרס (2.8 בדרום לעומת 2.6 במרכז לעומת 2.3 בצפון, בסקאלה של 1 עד 5), פעילות גופנית (20 דקות בדרום לעומת כ-34 דקות במרכז ובצפון), משך השינה (6.1 שעות בדרום לעומת 6.2 שעות במרכז לעומת 6.5 שעות בצפון) ואיכות השינה (2.9 בדרום לעומת 3.3 במרכז לעומת 3.5 בצפון, בסקאלה של 1 עד 5). הבדלים מובהקים נוספים נמצאו בין נשים לגברים ובין צעירים למבוגרים: הנשים והצעירים חרגו יותר ממצבם הרגיל בזמן הלחימה מאשר הגברים והמבוגרים.
מאז מבצע "שומר חומות" התקיימו סבבי לחימה נוספים בין ישראל לפלגים בעזה, וכמובן רוסיה פלשה לאוקראינה. לדברי פרופ' שמואלי, לטכנולוגיה לבישה כמו שעונים חכמים יש פוטנציאל מהפכני לניטור ההשלכות של המלחמה המודרנית על העורף, לזיהוי מוקדם ולמתן סיוע בזמן לתתי-אוכלוסיות נזקקות. "בעבר, מלחמות נערכו בגבולות. היום הן נערכות בעומק המדינה. לכן ניטור חוסן האזרחים הוא הכרחי, הן כקבוצות והן כפרטים. המדינה צריכה לדעת מה קורה לאזרחיה בזמן מלחמה, וכן להעניק תמיכה מיוחדת לקבוצות שמועדות יותר לפגיעה. במסגרת מחקר המשך, חשוב יהיה לאתר אינדיבידואלים שנפגעו משמעותית במהלך המלחמה ולא חזרו לשגרה בסיומה. אנו משערים כי תמיכה מהירה וממוקדת לאנשים אלו עשויה למנוע התפתחות של תסמונת דחק פוסט טראומטית".
מחקר
החוקרים: "דו-חיים וזוחלים שחיים בשמורות הטבע בעולם יהיו מוגנים יותר מפני שינויי האקלים, אך עדיין צפויים להינזק."
מחקר בינלאומי חדש קובע כי דו-חיים וזוחלים שחיים בשמורות הטבע בעולם יהיו מוגנים יותר מפני שינויי האקלים ממינים המצויים מחוץ לשמורות – אך עדיין צפויים להינזק. ממצאי המחקר מספקים ראיות בקנה מידה עולמי לתפקיד המכריע שממלאות שמורות הטבע בשימור המגוון הביולוגי של דו-חיים וזוחלים תחת תרחישי שינויי אקלים שנגרמו על ידי האדם. המחקר מגלה כי יותר בעלי חיים ייכחדו, בעקבות שינויי האקלים, מחוץ לשמורות מאשר בתוכן – בעולם בכלל וברוב היבשות. המחקר נערך בהשתתפות פרופ' שי מאירי מבית הספר לזואולוגיה ומוזיאון הטבע על שם שטיינהרדט באוניברסיטת תל אביב, בשיתוף חוקרים מובילים מ-19 מדינות, ופורסם בכתב העת היוקרתיNature Communications.
מטרת המחקר הייתה להעריך את יעילותן של שמורות הטבע הקיימות בהגנה על הדו־חיים והזוחלים שבהן תחת תרחישי אקלים עתידיים, וכן לזהות פערי שימור כדי להתוות מפת דרכים לפיתוח פעולות שימור המבוססות על הרשת הנוכחית של שמורות הטבע בקנה מידה עולמי.
פרופ' מאירי: "במחקר זה, אספנו נתוני תפוצה עבור יותר מ-14,000 מינים של דו-חיים וזוחלים - כ-70% מהמינים המוכרים, כדי לבצע הערכה גלובלית של יעילות השימור של שמורות טבע בעידן של שינויי אקלים באמצעות מודלים של תפוצת מינים. הניתוחים שלנו חושפים כי כ-91% ממיני הדו חיים והזוחלים שבחנו מוגנים במידה זו או אחרת בשמורות, וכי שיעור זה יישאר ללא שינוי בעקבות שינויי אקלים עתידיים. כמו כן מינים המוגנים בשמורות יאבדו חלק קטן יותר מטווחי התפוצה שלהם בתוך שמורת הטבע מאשר מחוצה להן. לכן, שיעור המינים המוגנים צפוי לעלות".
עם זאת, מציין פרופ' מאירי, "אנחנו צופים שיותר מ-300 ממיני הדו-חיים ו-500 ממיני הזוחלים שבחנו ייכחדו בשל שינויי אקלים במהלך העשורים הקרובים, וכנראה גם מאות מינים שלא היו לנו עבורם נתונים מספיקים כדי לייצר מודלים. המחקר שלנו מדגיש את חשיבותן של שמורות הטבע במתן מפלט לדו חיים ולזוחלים למרות שינויי אקלים, ומצביע על אזורים שבהן חסרות שמורות טבע שיכולות לשמר טוב יותר את המגוון הביולוגי ברחבי העולם".
הוא מוסיף: "ערכנו מסד נתונים גלובלי מקיף עם יותר מ-3.5 מיליון רשומות תצפית עבור 5,403 מיני דו-חיים ו-8,993 מיני זוחלים מאלפי מאגרי מידע, נתוני עבודת שדה, אוספים מוזיאוניים ומחקרים מדעיים. עבור כל המינים במסד הנתונים שלנו, חזינו את זמינות בתי הגידול לפי נתוני אקלים נוכחיים (1960–1990) ותרחישים עתידיים (לשנים 2060–2080) ברזולוציה מרחבית גבוהה (1 ק"מ × 1 ק"מ) באמצעות מודלים לתפוצת מינים. לאחר מכן, הערכנו את יעילותן של שמורות הטבע לשימורם של הדו-חיים והזוחלים על ידי חישוב כיסוי טווח התפוצה שלהם בתוך שמורות טבע ומחוץ להן, ושיעור המינים שחלק ניכר מטווח התפוצה שלהם (לדוגמה 15% או 30% מהטווח) מוגן בשמורות טבע כיום ובעתיד (בהנחה שהשימוש העתידי בקרקע נשאר ללא שינוי במשך השנים – כלומר לא תהיה הסבה של שטחים טבעיים לשטחים חקלאיים, תעשייתיים, עירוניים וכו')".
פרופ' מאירי מסכם: "הראיות שלנו מראות שהרשת העולמית הנוכחית של שמורות הטבע כבר ממלאת תפקיד חשוב בשימור המגוון הביולוגי העולמי של דו-חיים וזוחלים, ותמשיך לעשות זאת תחת אקלים עתידי צפוי. עם זאת, מינים רבים אינם חיים בשמורות הקיימות. אלה כוללים דו-חיים וזוחלים רבים הנפוצים במקסיקו, ג'מייקה, הרי האנדים, במערב אפריקה, דרום אפריקה, החוף הדרומי והצפוני של טורקיה, תימן ומקומות אחרים. כמו כן במחקרנו יכולנו ליצור מודל עבור רק כשני שלישים ממיני הזוחלים והדו חיים – עבור המינים הנדירים ביותר לא ניתן ליצור מודלים טובים, וידוע שהם חשופים יותר לסכנת הכחדה ומוגנים פחות בשמורות טבע. יחד עם זאת, חשוב לזכור כי למרות האופטימיות היחסית העולה מן המחקר החדש, המודלים עדיין חוזים שיעורים גבוהים ביותר של אובדן מינים ובתי גידול עקב שינויי אקלים. שמורות הטבע אומנם מגינות על בעלי החיים הנמצאים בתחומן, אבל לא לעולם חוסן".
מחקר
הערכה: התגלית החדשה עשויה להוביל בהמשך לפיתוח חיסון כללי נגד סרטן העור הקטלני
מחקר חדש של אוניברסיטת תל אביב והמרכז הרפואי שיבא תל השומר מראה לראשונה כיצד תאי סרטן מסוג מלנומה מעצבים את סביבתם המיידית לצורכיהם, כשהם יוצרים כלי לימפה חדשים בשכבת העור (הדרמיס), על מנת להעמיק בעור ולהתפשט בגוף. החוקרות מעריכות כי התגלית החדשה עשויה להוביל בהמשך לפיתוח חיסון כללי כנגד הסרטן הקטלני.
פריצת הדרך המדעית נעשתה בהובלת פרופ' כרמית לוי מהפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר ופרופ' שושנה גרינברגר מהמרכז הרפואי שיבא תל השומר. תוצאות המחקר, שזכה למימון הקרן לחקר הסרטן בישראל (ICRF), התפרסמו בכתב העת Journal of Investigative Dermatology מבית Nature.
מלנומה, הגידול העורי הקטלני ביותר, מתחיל בחלוקה בלתי מבוקרת של תאים מלנוציטיים באפידרמיס, שכבת העור העליונה. בשלב השני, התאים הסרטניים חודרים פנימה לדרמיס והופכים לגרורות דרך מערכות הלימפה והדם. במחקרים קודמים נצפתה עלייה דרמטית בצפיפות כלי הלימפה העוריים בסביבת המלנומה, במנגנון שעד כה לא היה מובן לחוקרים.
"השאלה העיקרית של המחקר היא להבין כיצד המלנומה משפיעה על יצירת כלי הלימפה, שדרכם היא עוברת לשלב הגרורתי", מסבירה פרופ' שושנה גרינברגר. "אנחנו הראינו לראשונה שבשלב האפידרמיס הראשוני, תאי המלנומה מפרישים ווסיקולות – בועיות – בשם מלנוזומים, והראינו שהם יודעים להיכנס לתוך כלי הלימפה.
אחר כך בדקנו את התנהגות הבועיות גם בסביבתם של תאי לימפה ממש, ונוכחנו שגם שם הבועיות יודעות לחדור פנימה לתא ולאותת לתא להשתכפל. במילים אחרות, המלנומה הראשונית מפרישה בועיות חוץ-תאיות שחודרות לכלי ולתאי הלימפה ומעודדת יצירת כלי ותאי לימפה בקרבת הגידול, מה שמאפשר למלנומה להפוך להתקדם לשלב הגרורות הקטלני".
"המלנומה מפרישה את בועיות המלונוזומים לפני שהיא מגיעה לשכבת הדרמיס וכך הופכת את הסביבה המיידית לאוהדת כלפיה. היא בעצם אחראית לכך שכל הדרמיס מועשר בכלי לימפה, ומכינה לעצמה את המצע לקראת הגרורות. במחקר המשך אנו מוכיחות שהמלונוזומים לא נעצרים בתאי הלימפה, אלא משפיעים גם על מערכת החיסון למשל", מסבירה פרופ' כרמית לוי.
הבשורות הטובות הן שהבנת מנגנון התפשטות הגרורות במערכת הלימפה והדם עשויה להוביל לפיתוח חיסון כללי כנגד הסרטן הקטלני מאחר והמלנומה אינה מסוכנת בשלב הטרום-גרורתי. "לכן הכיוון המבטיח ביותר במלחמה במלנומה הוא הכיוון האימונותרפי: פיתוח חיסון שיעורר את מערכת החיסון להתנגד למלונוזומים, וספציפית לפתח חיסון שיעורר את מערכת החיסון כנגד תאי האנדותל הלימפתי שהמלונוזומים כבר חדרו אליהם. אם נדע לעצור את המנגנונים שיוצרים את הגרורות בבלוטות הלימפה נדע גם לעצור את התפשטות המחלה", מסכמת פרופ' גרינברגר.
פיצחו את המעבר לשלב הגרורתי. פרופ' כרמית לוי ופרופ' שושנה גרינברגר
מחקר
הפיתוח צפוי לחולל מהפכה בתהליכי ההשבחה של גידולים חקלאיים
לראשונה בעולם, חוקרים מאוניברסיטת תל אביב הצליחו לפתח טכנולוגיה המאפשרת לחשוף את תפקידם של גנים ותכונות שעד כה היו חבויות. החוקרים מציינים כי אומנם מאז המהפכה החקלאית, נוהג האדם להשביח זנים של צמחים למטרות חקלאיות באמצעות יצירת שוֹנוּת גנטית. אך עד היום ניתן היה לבחון רק את תפקידיהם של 20% מהגנים (שהם גנים יחידים). עבור 80% מהגנים האחרים (אשר מקובצים במשפחות) לא הייתה דרך יעילה, בקנה מידה רחב היקף של כלל הגנום, לברר מהו תפקידם בצמח.
בעקבות הפיתוח הייחודי, צוות החוקרים מאוניברסיטת תל אביב הצליח כאמור לבודד ולזהות עשרות תכונות חדשות שהיו ממוסכות עד כה. פיתוח זה צפוי לחולל מהפכה בתהליכי ההשבחה של גידולים חקלאיים כיוון שהוא מתאים לשיפור של מרבית הגידולים ומרבית התכונות החקלאיות, כמו הגדלת יבול, עמידות ליובש או למזיקים. המחקר נערך בהובלת הפוסט-דוקטורנט, ד"ר יאנגז'ה הו, בהנחייתם של פרופ' אילון שני ופרופ' איתי מירוז מבית הספר למדעי הצמח ואבטחת מזון באוניברסיטת תל אביב. כמו כן, השתתפו במחקר חוקרים מצרפת, דנמרק, ושווייץ. המחקר פורסם בכתב העת היוקרתי Nature Plants.
פרופ' שני: "מזה אלפי שנים, מאז המהפכה החקלאית, נוהג האדם להשביח זנים של צמחים למטרות חקלאיות באמצעות יצירת שוֹנוּת גנטית. אך עד לפני מספר שנים לא ניתן היה להתערב באופן ממוקד בשינויים הגנטיים, אלא רק לזהות ולעודד תכונות רצויות שנוצרו באופן אקראי. התפתחות טכנולוגיות של עריכת גנים מאפשרות כיום לבצע שינויים מדויקים במספר רב של צמחים."
במסגרת המחקר, צוות החוקרים נעזר בטכנולוגיה החדשנית 'קריספר' (CRISPR) לעריכת גנים ובשיטות מתחום הביו-אינפורמטיקה והגנטיקה המולקולרית כדי לפתח שיטה חדשה לאיתור גנים האחראים על תכונות ספציפיות בצמחים.
החוקרים מסבירים שעל אף התפתחות הטכנולוגיה של עריכה גנטית, נותרו מספר אתגרים המגבילים את יישומה בחקלאות. אחד מהם הוא הצורך לזהות באופן מדויק ככל האפשר אילו גנים בגנום של הצמח אחראים על תכונה ספציפית שאנו מבקשים לטפח. השיטה המקובלת לעניין זה היא לייצר מוטציות, כלומר לשנות גנים בדרכים שונות, ואז לבחון את השינוי בצמח שנוצר מה-DNA המכיל את המוטציה, וללמוד מכך על פעילות הגן.
כך, לדוגמה, אם מתפתח צמח בעל פירות מתוקים יותר, ניתן ללמוד מכך שהגן שעבר שינוי דרוש לקביעת מתיקות הפרי. שיטה זו נהוגה כבר עשרות שנים, וזוכה להצלחה מרובה, אולם יש בה גם בעיה מהותית: לצמח ממוצע כמו עגבנייה או אורז יש כ-30,000 גנים, אך כ-80% מהם אינם פועלים לבדם אלא מקובצים במשפחות של גנים דומים. לכן, אם פוגעים בגן יחיד ממשפחת גנים מסוימת, קיים סיכוי רב שגן אחר מאותה משפחה (למעשה עותק הדומה מאוד לגן הפגוע) ימסך על הפגיעה ויתפקד במקום הגן הפגוע. תופעה זאת, הקרויה יתירות גנטית, גורמת לכך שבסבירות גבוהה לא נצליח ליצור שינוי בצמח עצמו, ולא נצליח להבין את פעילות הגן וקישורו לתכונה ספציפית.
צוות המחקר
המחקר הנוכחי ביקש למצוא פתרון לבעיית היתירות הגנטית בכלל הגנום, באמצעות שיטה חדשנית לעריכת גנים הקרויה 'קריספר'. מסביר פרופ' מירוז: "שיטת קריספר מבוססת על אנזים בשם Cas9 המצוי באופן טבעי בחיידקים, שתפקידו לחתוך רצפי DNA זרים. אל האנזים מצורף רצף מסוג sgRNA, שמזהה את רצף ה-DNA אותו נדרש האנזים לחתוך. שיטת העריכה הגנטית מאפשרת לנו לתכנן רצפי sgRNA כרצוננו על מנת ש-Cas9 יחתוך כמעט כל גן שברצוננו לשנות. אנחנו ביקשנו ליישם את הטכניקה הזאת כדי לשפר את השליטה ביצירת מוטציות בצמחים למטרות השבחה חקלאית, וספציפית כדי להתגבר על הקושי שמציבה היתירות הגנטית."
בשלב הראשון בוצע מחקר ביו-אינפורמטי במחשב, שבניגוד למרבית המחקרים בתחום כיסה מלכתחילה את הגנום השלם. החוקרים בחרו להתמקד בצמח ארבידופסיס (תודרנית לבנה) המשמש כצמח מודל במחקרים רבים ויש לו כ-30,000 גנים. ראשית הם ניפו כ-8,000 גנים בודדים, שאין להם בני משפחה, ולכן גם אין להם עותקים נוספים בגנום שיחפו עליהם. 22,000 הגנים שנותרו חולקו למשפחות, ועבור כל משפחה תוכננו באופן חישובי רצפי sgRNA מתאימים: כל רצף sgRNA נועד להוביל את אנזים החיתוך Cas9 אל רצף גנטי מסוים המאפיין את המשפחה כולה, במטרה ליצור מוטציות בכל חברי המשפחה, כך שלא יוכלו עוד לחפות זה על זה. כך נבנתה ספרייה שמנתה בסך הכול כ-59,000 רצפי sgRNA, המאפשרים פגיעה בו-זמנית ב-10-2 גנים בכל משפחת גנים, ובכך מנטרלים למעשה את תופעת היתירות הגנטית.
בנוסף חולקו הרצפים ל-10 תת-ספריות בנות כ-6,000 רצפים כל אחת, על פי תפקידם המשוער של הגנים – גנים המקודדים לאנזימים, קולטנים, חלבוני שיעתוק, וכדומה. לדברי החוקרים, בניית הספריות היא כלי המאפשר למקד ולייעל את החיפוש אחר גנים האחראים לתכונות רצויות, חיפוש אשר עד כה היה אקראי במידה רבה.
בשלב הבא עברו החוקרים מהמחשב למעבדה. כאן הם יצרו את כל 59,000 רצפי ה-sgRNA שזוהו בשיטה החישובית והנדסו אותם לתוך ספריות פלסמידים (דהיינו, מקטעי DNA מעגלי) חדשים בשילוב עם אנזים החיתוך. לאחר מכן יצרו החוקרים אלפי צמחים חדשים המכילים את הספריות - כאשר לכל צמח הוחדר רצףsgRNA יחיד המכוון נגד משפחת גנים ספציפית.
החוקרים עקבו אחר התופעות שהתגלו בצמחים בעקבות השינויים בגנום, וכשנצפתה בצמח מסוים תכונה חדשה כלשהי, ניתן היה בקלות לדעת, על סמך רצף ה-sgRNA שהוחדר אליו, אילו גנים עברו שינוי. כמו כן, באמצעות ריצוף DNA של הגנים שזוהו, ניתן היה לברר מה מהות המוטציה שגרמה לשינוי ומה תרומתה לתכונות הצמח. בדרך זו מופו תכונות חדשות רבות שעד עכשיו היו ממוסכות בשל יתירות גנטית. באופן ספציפי זיהו החוקרים חלבונים ייחודיים המרכיבים מנגנון הקשור להובלת ההורמון ציטוקינין, שהוא חיוני להתפתחות התקינה של הצמח.
פרופ' שני מסכם: "השיטה החדשה שפיתחנו צפויה לסייע רבות למחקר בסיסי להבנת מנגנונים בצמחים, אך מעבר לכך, יש לה משמעות עצומה לחקלאות: היא מאפשרת לחשוף באופן יעיל ומדויק את מאגר הגנים האחראים על תכונות שאנו מבקשים לשפר - כמו לדוגמה עמידות ליובש, למזיקים או למחלות, או הגדלת יבולים. אנחנו מאמינים שזהו עתידה של החקלאות: השבחת גידולים מבוקרת ומכוונת הפועלת בקנה מידה רחב היקף. כיום אנחנו מיישמים את השיטה שפיתחנו בהצלחה רבה על צמחי אורז ועגבנייה, ובעתיד אנו מתכוונים ליישם אותה גם על גידולים נוספים."
לצורך זה הקימה חברת מיסחור הטכנולוגיות של אוניברסיטת תל-אביב (רמות), בשיתוף עם קבוצת אגכימדס (AgChimedes), את חברת DisTree. ההשקעה הכספית, בשילוב עם הליווי העסקי והמקצועי של אגכימדס, יאפשרו לDisTree ליישם את הטכנולוגיה החדשה במגוון גידולים, במטרה לחולל מהפכה בגנטיקה של עולם החקלאות, ולאפשר בטחון תזונתי בעידן של משבר האקלים.
מחקר
פרופ' עדי אריה: "אנחנו עומדים בפתחו של עולם טכנולוגי חדש, ועימו מגיעות שלל הזדמנויות חדשות לצד שלל בעיות שטרם נתקלנו בהן."
אחד האיומים העיקריים בעולמות אבטחת המידע בשנים האחרונות הוא הפיתוח של מחשבים קוונטיים. דור המחשבים החדש שהולך וצובר תאוצה עשוי בעתיד לאפשר פריצה של כמעט כל מקורות ההצפנה הקיימים בעולמנו. במחקר חדש של אוניברסיטת תל אביב פותחה שיטה חדשה ליצירת מקורות אור קוונטיים אשר משמשים כאבן דרך מרכזית בפתרון בעיות האבטחה. מקור האור הקוונטי יכול לפלוט שני חלקיקי אור (פוטונים) השזורים בצורתם המרחבית, לדוגמא פוטון אחד הנראה בקירוב כעיגול במרחב והפוטון השני בעל צורה המכילה (בקירוב) שני עיגולים ולשמש כמקור האור במערכות חדשות של הצפנה קוונטיים.
המחקר נערך בהובלתו של הדוקטורנט אופיר ישרים תחת הנחייתו של פרופ' עדי אריה, ראש הקתדרה על שם מרקו ולוסי שאול, מבית הספר להנדסת חשמל באוניברסיטת תל אביב. כמו כן השתתפו במחקר ד״ר שאולי פרל ויהושע פולי קומר מבית הספר להנדסת חשמל וכן ד״ר אירית יובילר מהמחלקה להנדסת חשמל במכללת סמי שמעון. המאמר, שכותרתו ״יצירת קיודיטים שזורים מרחבית באמצעות הולוגרפיה לא לינארית קוונטית״, פורסם לאחרונה בכתב העת היוקרתי "Science Advances".
צוות המחקר
פרופ' אריה מסביר: "על מנת להעביר מידע חשאי בין שני משתמשים נדרש 'מפתח הצפנה', כלומר סדרה של ביטים שיש רק לשני המשתמשים, המאפשרת להצפין את המידע. בעולם הפיזיקה הקוונטית הוצעה שיטה ליצירת מפתח הצפנה משותף - באמצעות שימוש בשני פוטונים שזורים. כל אחד משני המשתתפים יכול למדוד רק אחד מהפוטונים, אבל בגלל שהם שזורים, קיים קשר בין המדידות הנפרדות האלה, אשר מאפשר את יצירת מפתח ההצפנה המשותף. היתרון הגדול של שיטת הצפנה זו לעומת השיטות הקיימות היא בכך שברגע שיש ניסיון פריצה למידע זה, מתוקף תכונותיו הפיזיקליות (חלקיקים בודדים שנהרסים לאחד שמדדו אותם) השידור ישתבש - ונוכל לדעת על ניסיון הפריצה".
אופיר ישרים מוסיף: "כדי לבצע את כל המתואר לעיל, עלינו לייצר מערכת שבה זוג פוטונים שזורים קוונטית בעלי אותה צורה מרחבית. רוב הניסויים שנעשו עד היום השתמשו בעיקר בתכונת הקיטוב של האור, אך תכונה זו היא בעלת שני ממדים בלבד ומגבילה את כמות המידע שאפשר לצרוך ולהעביר. לכן, המגמה כיום היא לעבור לתכונה אחרת של האור- צורה מרחבית, בעלת מספר רב יותר של ממדים ולכן יש לה יתרונות מבחינת קצב העברת מידע ובנוסף יש לה גם יתרון מבחינת בטיחות המידע."
"עד היום, חוקרים ביצעו את העבודה בשני שלבים - יצירת הפוטונים השזורים ולאחר מכן העברה לצורה מרחבית, על ידי סדרה של רכיבים אופטיים. בעבודתנו הצלחנו לייעל את התהליך ע"י שימוש בגביש שהמקדם הלא ליניארי שלו תוכנן כך שיתפקד כמעין הולוגרמה קוונטית: אלומת לייזר רגילה מאירה את ההולוגרמה הלא לינארית, אשר יוצרת שזירות בין חזיתות הגל (הצורות המרחביות) של שני הפוטונים הנוצרים. זו הכללה לתחום הקוונטי של שיטת ההולוגרפיה הסטנדרטית, אשר מאפשרת לאחסן משרעת ומופע של אלומת אור ולשחזר אותה על ידי הארת ההולוגרמה על ידי לייזר. בדרך זו, יצירת השזירות נעשית על ידי מספר מינימלי של רכיבים – תכונה חשובה בשביל מעבר מהמעבדה ליישומים מעשיים. כדוגמא, ניתן יהיה להתקין מקור קוונטי זה על לוויינים או רחפנים, שבהם נדרש להשתמש במקור אור בעל נפח מינימלי".
פרופ' אריה מסכם: "אנחנו עומדים בפתחו של עולם טכנולוגי חדש, ועימו מגיעות שלל הזדמנויות חדשות לצד שלל בעיות שטרם נתקלנו בהן. אני מאמין שמחקרנו הינו חלק מדור חדש של יישומים בתחומי המדע והטכנולוגיה הקוונטיים. בנוסף ליישומים בתחום התקשורת המוצפנת, מקורות האור שפותחו במחקר עשויים להיות שימושים בחיישנים קוונטים בעלי רגישות גבוהה."