חדשות

לאחרונה, צוות מדענים בראשות ד"ר תמיר טולר מהמחלקה להנדסה ביו-רפואית באוניברסיטת תל-אביב, שכלל את הדוקטורנט אלון דיאמנט מהמחלקה להנדסה ביו-רפואית באוניברסיטת תל-אביב ואת פרופ' רון פינטר מהפקולטה למדעי המחשב בטכניון, חשפו עקרונות אוניברסאליים העומדים בבסיס הארגון הגנומי באיקריוטים. במחקר שפורסם בכתב העת Nature Communications, מציגים החוקרים תבניות בארגון התלת-ממדי של גנומים, המעידות על קשר חזק בין מיקומם של גנים לבין קשרי הגומלין התפקודיים ביניהם.

באמצעות ניתוח חישובי של נתונים ניסיוניים, הצליחו החוקרים להראות שמרחקים בין גנים במרחב גרעין התא תואמים למרחקים במרחב מתמטי המתאר את הפונקציונאליות של גנים. כלומר, גנים אשר יש ביניהם דמיון רב מבחינת התפקיד שלהם בתא צפויים להימצא קרובים בגרעין התא, ולהיפך – גנים אשר שונים מאוד זה מזה צפויים להימצא רחוקים. הניתוח המקיף כלל לראשונה את כל הגנים הידועים בחמישה גנומים איקריוטיים שונים, בהם אדם, עכבר, צמח ושני מיני שמרים, אשר מדידות של קיפול הדנ"א שלהם תועדו בשנים האחרונות. האנליזה כללה אלפי עד עשרות אלפי גנים בכל אחד מהיצורים. בכל המקרים נמצאה מידה מפתיעה של סדר וארגון בגנומים שנבדקו, ובהתאם לעקרונות זהים.

גנים קרובים-רחוקים

אחד האתגרים המרכזיים במחקר היה הגדרת ומדידת המרחק הפונקציונאלי בין גנים – כלומר, כיצד אפשר למדוד עד כמה זוגות של גנים דומים מבחינת התפקיד שלהם בתא. הגדרת מרחק זה היא שאפשרה את ההקבלה בין מרחקים עבור כל זוג גנים (שנמדדו בניסוי) במרחב הפיזי של התא מחד, לבין מרחקים במרחב הפונקציונאלי מאידך. לשם כך, הציעו החוקרים גישה חדשה המתבססת על השוואת רצפי הדנ"א של גנים שונים, והראו שאמת המידה שהציעו למדידת הדמיון בין הרצפים אכן מקבילה לדמיון בפונקציה של גנים בתא, על-סמך המידע שנאסף עד עתה במאגרי נתונים ביולוגיים.

הקריטריון להשוואת רצפי דנ"א מתבסס על תכונות של הקוד הגנטי, המשותף לכלל היצורים החיים. רצפי דנ"א מורכבים מ-4 סוגי נוקלאוטידים (Nucleotides), הניתנים להקבלה לאותיות בשפת אנוש. מאותיות הנוקלאוטידים ניתן להרכיב "מילים" שונות המכונות קודונים (Codons) – כל קודון מְקוֹדֵד חומצת אמינו אחת בחלבון, וכל רצף קודונים כאלה מתורגם לשרשרת חומצות המרכיבות חלבון שלם. אחת התכונות המעניינות של הקוד הגנטי, היא שניתן לקודד חלבונים הזהים בהרכבם ובתכונותיהם ע"י צירופי קודונים שונים, ומספר גדול מאוד של רצפים אפשריים יכולים לקודד את אותו חלבון. מבין הצירופים האפשריים הרבים, ניתן לראות לעתים קרובות העדפה לקידוד באמצעות קודונים מסוימים בגן (או אף באזור מסוים בתוכו), שתתבטא בשכיחות גבוהה יותר שלהם ברצף. השוואת השכיחות של הופעת קודונים ברצפים של גנים שונים – "אוצר המלים" של הגנים – אפשרה לחוקרים להגדיר את המרחק הפונקציונאלי המוצע במחקר.

חיזוי והבנת תפקידי הגנים

הממצאים האחרונים שופכים אור על עקרונות הארגון הגנומי ביצורים איקריוטיים ומעוררים תקווה לגבי יישומם במחקרים עתידיים, על מנת לשפר את השיטות להבנת הארגון המרחבי של גנומים, למשל בבניית מודלים תלת-ממדיים מדויקים יותר מן הנתונים הניסיוניים. הממצאים גם מאפשרים בניית  מודלים של האבולוציה של הגנום ושל ארגונו ע"י ניתוח מספר מינים במקביל. נוסף על כך, ניתן ליישם את הגישה שהוצעה לצורך חיזוי והבנה של תפקידיהם של גנים, של אופן הביטוי שלהם ושל האבולוציה של תפקודם. בעתיד, ניתן לשער שהנדסה של גנומים תחייב התחשבות בהיבטים הנוגעים לארגון המרחבי שלהם, אשר יש לו חלק חיוני בבקרה על תהליכים בתא.

מחקר חדש מאוניברסיטת תל-אביב מציע תקווה לעשרות אלפי החולים מדי שנה במחלה הקשה וחשוכת-המרפא. את המחקר ערך פרופ' דן פאר מהמחלקה לחקר התא ולאימונולוגיה בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס. וייז ומהמחלקה למדע והנדסת חומרים  בפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן באוניברסיטת תל-אביב, יחד עם ד"ר צבי כהן, מנהל יחידת הנוירוכירורגיה האונקולוגית במרכז הרפואי שיבא בתל השומר. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת ACS Nano.

גישה טיפולית מחוץ לקופסא

ד"ר כהן מהמרכז הרפואי שיבא הוביל מספר מחקרים קליניים שנערכו לאורך השנים בחולי גליומה. במחקרים אלה, טיפולים ניסיוניים ניתנו לרקמות הסרטניות או לרקמות הבריאות לאחר הסרת הגידול. "לצערנו, גם הטיפולים החדשניים ביותר בתחום, כגון טיפול גני, טיפול ברעלני חיידקים, וטיפול בגלי קול של אולטרסאונד בעוצמה גבוהה – לא הצליחו לבלום את גידולי המוח העיקשים", אומר ד"ר כהן. "הבנתי שדרושה פה מחשבה מחוץ לקופסא. כאשר שמעתי על העבודה של פרופ' פאר בתחום הננו-רפואה והסרטן, ידעתי שמצאתי גישה חדשה לטיפול בסרטן זה: גישה שמשלבת בין ננו-טכנולוגיה וביולוגיה מולקולרית".

פרופ' פאר נודע כמפתחם של נשאי-תרופות בממדים של מיליארדית המטר, ננו-חלקיקים שנושאים תרופות חדשות מעולם חומצות הגרעין, כגון siRNAs)) small interfering RNAs, מולקולות המסוגלות לחסום ייצור של חלבונים פגומים בתאים חולים. במקום להשתמש בכימותרפיה, החלקיקים של פרופ' פאר מכילים חומצות גרעין קצרות, שמשתקות את הפונקציה של החלבון האחראי לחלוקת התאים הסרטניים.

"בניגוד לכימותרפיה, שלא יודעת להבחין בין תאים סרטניים לתאים בריאים, הננו-חלקיקים שלנו מצוידים במעין GPS", מסביר פרופ' פאר. "בעצם, מדובר בחלקיק זעיר שנקשר לתא הסרטני, ולאחר מכן שופך מתוכו חומצות גרעין קצרות שחוסמות ביטוי של חלבונים בתא הסרטני. החלקיקים שלנו הם קצת כמו סוס טרויאני: הם עטופים בסוכר מסוים שהתא הסרטני זקוק לו כדי לייצר גרורות נוספות, וכך הוא יודע לאיזה תא להיקשר ולאיזה תא לא להיקשר".

תוצאות מבטיחות

פרופ' פאר וצוותו ניסו את אותם ננו-חלקיקים על עכברי מעבדה עם גליובלסטומה רב-צורנית, כאשר קבוצת הביקורת זכתה לטיפול כימותרפי רגיל. תוצאות הניסוי היו לא פחות ממדהימות: 100 ימים לאחר קבלת טיפול בן 4 זריקות בלבד, שניתנו לאורך 30 ימים, 60% מהעכברים חולי הגליומה נותרו בחיים. זהו שיפור אדיר בתוחלת החיים של העכברים, שחיים בדרך כלל כשנתיים בלבד. העכברים בקבוצת הבקרה מתו לאחר 30-34 יום לאחר תחילת הטיפול הכימותרפי. המחקר הזה מהווה קרש קפיצה נוסף בשימוש בחומצות גרעין קצרות ממשפחת ה-RNA כמטרות תרופתיות חדשות.

"תאים סרטניים מתחלקים ללא הרף, ומה שמבקר את החלוקה הזאת הוא סט של חלבונים", אומר פרופ' פאר. "חשבנו שאם נצליח לשתק את הגן שאחראי על יצירת אחד מהחלבונים הללו, התאים הסרטניים פשוט לא ישרדו. מדובר במנגנון פשוט ואלגנטי, שאינו רעיל כמו כימותרפיה. החלבון הזה מתבטא בכמות נמוכה מאוד בתאים בריאים, כך שהטיפול שלנו לא פוגע ברקמות הרגילות".

התרגום של מערכות מתוחכמות אלה לניסויים בחולים הוא לא טריוויאלי, אך פרופ' פאר וד"ר כהן בטוחים כי בטווח-זמן קצר יחסית נראה יותר מולקולות חדשות מעולם ה-RNA בניסויים קליניים בבני אדם, והתקווה היא שבשנים הקרובות יגדל משמעותית ארסנל התרופות העומד בפני הרופאים – לא רק בתחום סרטני המוח, אלא במגוון רחב של מחלות.